42399-49-5 / (2S-cis)-(+)-2,3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮的制备

背景及概述^[1]

(2S-cis)-(+)-2,3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮为地尔硫卓合成的关键中间体。目前合成地尔硫卓的路线主要是先合成(2S-cis)-(+)-2,3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮，再通过N-烷基化、O-乙酰化两步反应得到产品。地尔硫卓(diltiazem) 化学名为顺-(+)-5-[(2-二甲基氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4-(5H)-酮盐酸盐，属于选择性钙通道阻滞剂。地尔硫卓是苯并硫氮卓类钙拮抗剂，最初由日本田边公司研发，并于七十年代初在日本首先上市，后相继以地尔硫卓、硫氮卓酮、惜尔心等名称在美国、日本、法国、西班牙等国上市。

制备^[1]

1L反应瓶中加入L-薄荷醇62.5g，加入N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)0.5g，200mL二氯甲烷，搅拌溶解。加入碳酸钠63.0g，控制温度25℃～30℃下滴加氯乙酰氯56.5g，滴完保温25℃～30℃搅拌反应2h。反应结束后加入400mL水，搅拌分液后有机层加入无水硫酸钠10g干燥，过滤后滤液减压浓缩至干，得中间产物1，无需纯化处理直接用于下一步反应。

1L反应瓶中加入甲醇钠(30%甲醇溶液)108g，甲醇100mL，降温至-5℃～0℃。上述实施例1至3任一所得中间产物1中加入大茴香醛49g和甲醇100mL，搅拌溶解均匀后慢慢滴入反应瓶中，滴加控制温度-5℃～0℃，滴完保温0℃～5℃搅拌反应2h。反应结束后反应液慢慢倒入700mL冰水中，搅拌0.5h后过滤，滤饼加入乙酸乙酯400mL,搅拌溶解后分去水层，有机层无水硫酸钠10g干燥后过滤，滤液中搅拌下慢慢加入正庚烷800mL，大量固体析出，过滤，烘干得中间产物3，得量66.2g，收率(以大茴香醛计)55.3%，光学纯度99.1%。

500mL反应瓶中加入66.2g上述实施例4至6任一所得的中间产物3，300mL甲苯，升温至105℃，到达温度后快速滴加邻氨基苯硫酚26.0g，滴完110℃～112℃回流反应4h。反应结束后反应液降温至5℃以下，过滤，滤饼少量冷甲苯洗涤，烘干得中间产物4，得量71.3g，收率(以中间产物3计)78.2%。

500mL反应瓶中加入71.3g上述实施例7至9任一所得的中间产物4，加入5%氢氧化钠水溶液200mL，升温至40℃搅拌反应2h，反应结束后用6mol/L盐酸调节pH至3.0～3.5，大量固体析出，过滤，滤饼水洗后中间产物5湿品直接用于下步反应。

1L反应瓶中加入上述中间产物5湿品，甲苯500mL，升温至50℃溶解，分去下层水层，有机层加入甲磺酸10μL，升温至110℃～112℃回流分水反应8h。反应结束后反应液降温至0℃保温析晶4h，过滤，滤饼少量冰甲苯洗涤后刮出烘干，得产品黄色固体40.5g，纯度99.2%，水解环合两步收率合计86.3%。

主要参考资料

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201511010934.4 地尔硫卓手性中间体的选择性合成方法