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41340-36-7 / 7-乙基色氨醇的制备及应用

背景及概述[1][2]

7-乙基色氨醇,是制备吲哚类非甾体消炎镇痛药依托度酸的原料。依托度酸,其化学名称为1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚-1-乙酸 (1,8-Diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-aceticacid),用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎及术后疼痛,镇痛作用较强。依托度酸甲酯(1,8-二乙基-1,3,4,9- 四氢吡喃并[3,4-b]吲哚-1-乙酸甲酯)是合成依托度酸的重要中间体,它一般可以由7-乙基色氨醇与3-氧代戊酸甲酯制得(见US6,006,741)。其反应如下:

7-乙基色氨醇的制备及应用

制备[2]

一种微波促进的7-乙基色醇连续合成方法,所述合成方法采用管式连续流反应器;所述管式连续流反应器由依次连接的反应盘管(材质为聚四氟乙烯)、冷却管、收集装置组成;所述反应盘管设于微波反应仪的多模微波谐振腔内,所述多模微波谐振腔通过波导管与微波功率源(包括高压变压器、磁控管)连接;

所述的合成方法为:

(1)将苯肼盐酸盐(I)溶于水/乙二醇体积比1:4~6的混合溶剂中,得到苯肼溶液; 将4-羟基丁醛(II)溶于水/乙二醇体积比1:4~6的混合溶剂中中,得到醛溶液;

所述苯肼溶液中,苯肼盐酸盐(I)的浓度为0.05~5mmol/mL,优选0.1~1.0mmol/ mL;

所述醛溶液中,4-羟基丁醛(II)的浓度为0.05~5mmol/mL,优选0.1~1.0mmol/ mL;

(2)将步骤(1)配制的苯肼溶液、醛溶液以等浓度各自通过第一、第二计量泵混合打入反应盘管中,混合液在反应盘管中的停留时间为1~20min(优选1~4min),反应温度 120~200℃,之后流出反应盘管经0~20℃冷却管进入收集装置进行后处理,得到产物7-乙基色醇(III);

7-乙基色氨醇的制备及应用

应用 [1]

CN200710015592.4提供一种改进的依托度酸甲酯的制备方法,收率高, 质量好,三废少,生产成本低,适合工业化生产。

步骤A:在装有搅拌器、温度计的1000ml四口反应瓶中加入70.0克(含量 79.3%W/W,0.2935摩尔)7-乙基色氨醇,120毫升无水甲醇,360毫升苯和45.8克3- 氧代戊酸甲酯,搅拌下降温至0~-5℃,滴加86克浓硫酸,保持0~-5℃搅拌反应1小 时。

步骤B:反应毕,静止分层,将酸层分出,酸相用甲苯萃取一次,合并有机相,用 碳酸钠水溶液中和。有机相减压蒸馏至干。用甲醇重结晶得88克(收率99.55%)依托度酸甲酯。Mp=129.5~131℃

主要参考资料

[1] CN200710015592.4依托度酸甲酯的制备方法

[2] CN201710669158.1 一种微波促进的7?乙基色醇连续合成方法