41340-25-4/依托度酸的说明书

背景及概述^[1][2]

依托度酸(etodolac，商品名Ultradol，Lodine)是在70年代中期由Humber研究开发的吡喃糖羧酸家族非甾体类抗炎药物NSAIDs，早期研究表明依托度酸是一种有效的非甾体类抗炎药物，镇痛抗炎作用强。临床上广泛用于术后疼痛的治疗，缓解类风湿性关节炎(RA)和骨关节炎(OA)的症状，延缓关节炎所引起的骨病理改变。由于该药安全性高，很少有此类药物常见的胃肠道不良反应和肾功能损害，许多文献推荐该药作为一线药物。

鉴于依托度酸结构中存在一不对称中心，通常是以消旋物混合体( 50∶50)给药。早期对依托度酸的色谱学分析只提供消旋物的药物动力学数据，而不能反映不同对映体的立体选择性药物动力学特性。

随着立体选择性色谱分离分析方法的建立，发现依托度酸作为一种手性药物，具有药理活性的消旋体绝对构型为S-(+)-依托度酸，而R-(-) -依托度酸几乎无活性，并且两者在血浆及滑液中浓度、表观分布容积、蛋白结合情况、代谢均有很大不同。由于其结构中存在手性中心，对该药更好地分离检测方法仍在积极探索之中。近年来的研究对依托度酸的作用机制和代谢有了进一步的发现。

制剂^[3]

罗丁，缓释片，400 mg，惠氏一百宫制药。依特，薄膜衣片，200 mg，12片/盒，

用法用量^[3]

po，200 mg，bid，需要较高剂量时可600 mg/d。对急性疼痛推荐剂量为每次200 mg，按需要每隔6～12 h给药一次。

应用^[3]

用于类风湿性关节炎、骨关节炎及轻至重度疼痛。

药理作用^[1]

1.抗炎、镇痛、解热作用　

对依托度酸、吲哚美辛、双氯芬酸钠、吡罗昔康、萘普生、酮洛芬、阿司匹林7种N SAIDs进行抗炎、镇痛、解热作用的比较。其抗炎活性评价采用角叉菜诱导大鼠足水肿模型及佐剂性关节炎模型，镇痛作用观察药物抑制醋酸诱导小鼠扭体反应的效果，布氏酵母菌诱导大鼠炎性剧痛和发热可同时作为镇痛和解热指标解热作用依托度酸的最低有效剂量(MED)为1mg /kg，萘普生、吲哚美辛、酮洛芬也为1 mg /kg。

2.对关节炎大鼠骨病理学的作用　

利用放射学技术和组织病理学改变评价依托度酸对关节炎大鼠骨病理学的长期效果，并与萘普生、布洛芬进行比较。与对照组相比，3种药物均可增加佐剂性关节炎大鼠体重，注射佐剂的后足体积增加。在头28 d 内，依托度酸对后足体积减小的作用显著优于萘普生，在实验全程均优于布洛芬。

3.对前列腺素的作用　

依托度酸对生理情况下胃黏膜和肾脏产生的前列腺素(PG)无明显影响，而对炎症部位产生的PG有很强作用。给大鼠和RA患者长期用依托度酸有效抗炎剂量：大鼠每天3 mg /kg，人每天600 mg。他发现胃黏膜PGE2 和前列环素水平不受影响，而阿司匹林、萘普生、吡罗昔康在抗炎剂量即可显著降低胃PG水平。对依托度酸对O A患者滑液中PG、细胞因子的作用进行研究，结果发现依托度酸在炎症局部的作用有利有弊，依托度酸可显著降低炎症因子PG和IL-6水平，但升高同样是炎症因子的肿瘤坏死因子( TN F-α)水平。

药代动力学^[1]

1.吸收　

依托度酸口服吸收良好，在健康志愿者中1～2 h( t max )达到最大血药浓度( cmax )，消除半衰期( T1/2 ) 7 h。依托度酸吸收过程存在肠肝循环，使得药时曲线出现双峰。给4名志愿者服用[14 C ]标记的依托度酸200 mg，测得cmax 9.5～22mg /L，这可能是由于个体间存在首过代谢的差异。但因缺少合适的商用静脉内剂型，至今无法直接评价该药在人体的绝对生物利用度。

2.分布

1）分布容积：口服给药依托度酸的平均表观分布容积( Vd /F ) 为0.3～0.5 L/kg，比其他N SAIDs高。S-依托度酸的平均Vd /F 值比R -依托度酸高出7～8倍，S -依托度酸的广泛分布与其治疗有关。

2）蛋白质结合：人血清中依托度酸的蛋白结合广泛，在血清药物浓度6～33 mg /L范围内，未结合依托度酸占0.66%～1.04%，在此范围内，依托度酸蛋白结合程度与其浓度无关。RA患者反复给药后，依托度酸在血清中的结合较滑液中多，且R -依托度酸的结合高于S -依托度酸。依托度酸与人血清白蛋白(HSA)的结合有立体选择性，R -和S -依托度酸主要在HAS的位点Ⅱ相互作用，在生理条件下，R 也与位点Ⅰ结合。在竞争物浓度很高的情况下，R-或S-依托度酸可置换其对映体的结合。S-与HAS的结合较R -牢固。

3）在滑液中的分布　

NSAIDs 首先作用于滑液，依托度酸的立体选择性在血浆和滑液中表现不同。R -依托度酸在两液中的结合程度相同，S-依托度酸在滑液中的浓度比血清中高1.7倍。由于S-依托度酸表现主要的药理活性，它在作用位点浓度高于其对映体。还发现滑液中出现相当数量的葡萄糖醛酸苷依托度酸，可能是由于炎症过程改变了滑膜通透性，使得血浆中高浓度的依托度酸得以穿过滑膜进入滑液。

3. 代谢与排泄　

依托度酸几乎完全代谢，代谢产物包括葡萄糖醛酸苷依托度酸，羟基取代依托度酸(包括6-羟依托度酸、7-羟依托度酸、8-( 1’ -羟乙基) -依托度酸)，4-酰脲-依托度酸，主要经尿排泄。

每一对映体且有25%以结合物形式排出，尚有少数由胆汁排出。S-依托度酸的代谢率高于R -依托度酸，但两者代谢成氧化物和酯型葡萄糖醛酸苷结合物的比例没有不同。依托度酸在肝功能损害(CCl4诱导)和肾功能损害(醋酸双氧铀诱导)大鼠的消除显著延缓，且因分布容积减少可长时间维持高水平药物浓度。依托度酸消旋物在对照组与CCl4 组的胆汁排泄无明显不同，这可说明CCl4 损伤大鼠仍保存肝葡萄糖醛酸转移酶活性。

4.特殊人群的药物动力学　

老年病人占需要使用NSAIDs治疗病人的比例日益上升。对老年RA、OA患者及老年非关节炎患者的研究数据表明，年龄对依托度酸药物动力学无明显影响，老年人和青年人对该药均有相当好的耐受性，且老年病人中依托度酸引起胃肠道不良反应事件发生率不比年轻人群高，因此依托度酸可作为老年病人的一线选择。胆囊切除术后病人对依托度酸吸收延迟，tmax>4 h，而一般个体tmax < 2 h，可能由于术后胃肠道蠕动减慢、使用阿片类止痛药、缺乏运动都可引起吸收延迟。

由于依托度酸药物动力学-药效之间存在良好的相关关系，因此临床上了解定量药物动力学参数显得非常重要。

不良反应^[3]

偶见皮疹、湿疹、瘙痒、红斑等过敏症状；胃肠道可见恶心、腹泻、上腹疼痛、胃灼热、消化不良、腹胀、腹痛、胃肠痉挛、便秘、呕吐；中枢神经和其他系统可见头痛、头晕、倦睡、失眠、神经质、焦虑、抑郁、全身不适、疲劳、虚弱、尿频、心悸、水肿或耳鸣。罕见ALT、AST、BUN上升，血红蛋白、白细胞、红细胞、血小板减少。

注意事项^[3]

孕妇及哺乳期妇女用药的安全性尚未确定，应慎用。妊娠初始3个月的妇女不宜应用。对本品过敏者、对阿司匹林以及其他NSAIDs过敏的患者、活动性消化性溃疡患者禁用。对有消化道病史包括消化性溃疡者应严密监护，当出现消化道溃疡时应立即停药。本品对血小板虽无直接作用，但抑制前列腺素生物合成在某种程度上干扰血小板功能，应仔细观察血小板功能。肝、肾功能不全者可干扰药物消除，故应观察可能出现的副作用，并根据需要调整药物剂量。

药物相互作用^[1]

抗酸药可减少cmax至少20%，但不影响其生物利用度。苯巴比妥显著降低活性S-对映体( 24% )和无活性R-对映体( 26% )的AU C值，并使葡萄糖醛酸苷S -依托度酸从尿中的排出增加。苯巴比妥还可引导肝非给合型代谢，从而增加依托度酸的清除率。依托度酸可能引起华法林、环孢霉素、地高辛、锂和甲氨喋呤血浆药物浓度的升高，建议不与上述药物合用。

制备^[2]

以生产氯霉素原料对硝基乙苯时产生的大量副产物邻硝基乙苯为原料，先还原得邻乙基苯胺，然后经重氮化、亚硫酸钠还原得邻乙基苯肼盐酸盐，再与2，3-二氢呋喃反应得7-乙基色醇，不经分离，直接与3-氧代戊酸甲酯缩合成环、水解制得标题化合物.各步反应的最佳反应条件(反应温度，反应时间，摩尔收率) 分别为，硝基还原：回流，3 h，96.2 %；重氮化：0 ℃，0.5 h；重氮盐还原：70 ～75 ℃，3 h，(两步收率) 92.5 %；合成7-乙基色醇：回流，3 h；制备依托度酸甲酯：0 ℃，1.5h，(两步) 63.0 %；酯水解：回流，2.5 h，95.0%。

主要参考资料

[1] 手性非甾体类抗炎新药依托度酸

[2] 依托度酸的合成工艺

[3] 最新药物手册