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3-氟-4-羟基苯甲醛可用于制备罗氟司特关键中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。罗氟司特(Roflumilast)由瑞士Nycomed公司和美国Forest公司研制，是第一个、也是目前唯一一个可口服治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的选择性磷酸二酯酶-4抑制剂。2010年5月，欧洲药品管理局(EMEA)批准其用于严重的慢性阻塞性肺病和慢性支气管炎；2011年2月，美国食品和药品监督管理局(FDA)批准其用于严重的COPD治疗。该药作用机制新颖、疗效确切、适用人群广，市场前景十分广阔。
将3-氟-4-甲氧基苯甲醛14(5.00g，32.5mmol)与48％HBr(30mL)混合，加热至140℃并在氩气氛下搅拌3小时。将混合物用水(150mL)稀释并用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤并经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到作为棕色固体的化合物3-氟-4-羟基苯甲醛(4.36g，30.2mmol，产率97％)。
对25毫升配有磁性搅拌子的RB烧瓶加料20毫升的二氯甲烷。对经搅拌溶剂添加3‑氟‑4‑甲氧基苯甲醛(2克，12.97毫摩尔)。冷却反应混合物至‑78℃及滴加方式添加三溴化硼(51毫升)添加，于相同温度搅拌2小时及于RT搅拌约16小时。反应混合物通过于0℃缓慢添加NaHCO3溶液而淬灭。浓缩反应混合物以移除溶剂；添加乙酸乙酯(20毫升)。有机层以饱和NaHCO3溶液(20毫升)，接着以盐水溶液(20毫升)清洗。有机层以无水Na2SO4干燥以及减压移除溶剂。获得产物呈白色固体(1.0克，产率：54.94％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ9.77(s，1H)，7.54‑7.59(m，1H)，7.08‑7.12(t，1H)，6.40(s，1H)。
2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[1，3]-二氧戊环
3-氟-4-甲氧基-苯甲醛(463毫克，3毫摩尔)，乙二醇(0.86毫升，15毫摩尔)和PPTs(75毫克，0.3毫摩尔)溶于甲苯(15毫升)的溶液在回流加热，共沸除水6小时。蒸发溶剂，残留物以二氯甲烷(20毫升)稀释，以水(2×10毫升)洗涤并干燥(MgSO4)。浓缩制得2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[1，3]-二氧戊环，其为无色油(550毫克，92％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.24-7.15(m，2H)，6.92(t，1H，J＝8.5)，5.71(s，1H)，4.10-3.98(m，4H)，3.86(s，3H)。
4-[1，3]二氧戊环-2-基-2-氟-苯酚
2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[1，3]-二氧戊环(250毫克，1.26毫摩尔)和硫代甲醇钠(106毫克，1.51毫摩尔)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(3.5毫升)的溶液在100℃及氮气下加热4小时。然后加入饱和氯化铵溶液(15毫升)，水层以二氯甲烷(4×10毫升)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。残留物经色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯7∶3)产生4-[1，3]二氧戊环-2-基-2-氟-苯酚，其为淡棕色油(120毫克，52％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.24-7.01(m，2H)，6.88(t，1H，J＝8.4)，6.07(sa，1H)，5.71(s，1H)，4.13-3.95(m，4H)。
3-氟-4-羟基苯甲醛
1NHCl(1毫升)和4-[1，3]二氧戊环-2-基-2-氟-苯酚(250毫克，1.35毫摩尔)溶于THF(2毫升)的溶液在室温下搅拌1小时。混合物以水稀释，并以二氯甲烷(4×10毫升)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。残留物经色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯1∶1)产生3-氟-4-羟基-苯甲醛，其为白色固体(180毫克，95％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：9.84(d，1H，J＝2.4)，7.68-7.59(m，2H)，7.15(t，1H，J＝8.5)，6.5(sa，1H)。
3-氟-4-羟基苯甲醛制备罗氟司特关键中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法如下：
3-氟-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成
在反应瓶中加入270mLDMF、3-氟-4-羟基苯甲醛100g(0.714mol)、氯二氟乙酸钠114.3g(0.749mol，1.05eq)、11.8g水、氢氧化钠30.0g(0.749mol，1.05eq)，搅拌加热至95-100℃保温2h。然后降温，向体系中加入500mL水，二氯甲烷萃取两次，二氯甲烷相再用水洗一次，饱和氯化钠溶液洗一次，然后减压浓缩出二氯甲烷，得产品130.3g，收率96％，纯度99.6％。
3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成
取环丙基甲醇45.5g(0.631mol，1.2eq)、25.3gNaH(60％，0.631mol，1.2eq)置于200mL四氢呋喃中，室温下向体系中滴加3-氟-4-二氟甲氧基苯甲醛(100g，0.526mol)的150mL四氢呋喃溶液，滴毕，将体系加热至回流约3h，TLC监测原料消耗完毕后，降至室温，向体系中滴加500mL水以淬灭反应，减压浓缩出四氢呋喃，所得混合物用500mL乙酸乙酯萃取，水相再用200mL乙酸乙酯萃取1次。合并有机相，减压浓缩得油状物123.6g，收率97％，HPLC纯度为99.6％。粗产物不经纯化，直接用于下一步反应。
3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成
向反应瓶中加入240mL冰乙酸、3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛80g(0.33mol)，氨基磺酸48g(0.49mol，1.48eq)，搅拌降温至0-10℃，然后向体系中滴加120mL亚氯酸钠的水溶液53.4g(0.59mol，1.78eq)，控温0-10℃。滴加完毕后，保温0.5h，然后向体系中加入500mL水，室温搅拌1h，过滤，固体用水淋洗，烘干，得白色固体82.7g，收率97％，纯度99.8％。
CN201910465498.1公开了一种含羧酸酯结构二烯单体及其聚酯和含硫聚酯。单体制备是以香草醛、丁香醛、对羟基苯甲醛、3-氟-4-羟基苯甲醛、3-溴-4-羟基苯甲醛和3-甲基-4-羟基苯甲醛中的一种为原料，溶于有机溶剂后与卤代烯烃在催化剂作用下反应，将反应产物重结晶或层析柱分离后得烯醛单体；2)以烯醛单体为原料，无溶剂或溶解于有机溶剂中后在催化剂及促进剂作用下反应，将反应产物重结晶或层析柱分离后得到含羧酸酯结构的二烯单体。所述聚酯通过Hoveyda-Grubbs催化剂及对苯醌作用下制备。所述含硫聚酯是与二硫醇化合物反应制备。本发明为一种新型单体和聚合物，其制备工艺具有原料来源丰富，制备过程简单，且不会产生易燃易爆的低沸点挥发物，绿色环保，具有普适性的特点。
[1][中国发明]CN202080009449.8靶向去甲肾上腺素转运蛋白的化合物
[2][中国发明,中国发明授权]CN201310235040.X罗氟司特中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备
[3]CN201910465498.1一种含羧酸酯结构二烯单体及其聚酯和含硫聚酯
[4]PCTInt.Appl.,2012011125,26Jan2012
[5][中国发明]CN02811530.9过氧化物酶体增生剂激活的受体的调节剂