40064-34-4/4，4-哌啶二醇盐酸盐

【背景及概况】^[1][2][3]

4，4-哌啶二醇盐酸盐英文名称4-Piperidone Hydrochloride Monohydrate，中文别名中文别名：4-氮杂环己酮一水合物盐酸盐；哌啶酮；4-哌啶酮一水合物盐酸盐；4-哌啶酮盐酸盐一水合物；CAS号为40064-34-4，分子式为C₅H₁₂ClNO₂，分子量153.60700；PSA：52.49000；LogP：0.18150，白色至淡黄色结晶粉末，熔点97-99°C，沸点175.1ºC at 760 mmHg，闪点84.6ºC。如果吸入2-溴-6-溴甲基苯甲酸甲酯，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。对保护施救者的忠告如下：将患者转移到安全的场所，咨询医生，如果条件允许请出示此化学品安全技术说明书给到现场的医生看。若泄露，小量泄漏尽可能将泄漏液体收集在可密闭的容器中，用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收，并转移至安全场所，禁止冲入下水道；若大量泄漏，构筑围堤或挖坑收容，封闭排水管道，用泡沫覆盖，抑制蒸发，用防爆泵转移至槽车或专用收集器内，回收或运至废物处理场所处置。

【结构】

4，4-哌啶二醇盐酸盐结构如下：

【应用】^[3]

4，4-哌啶二醇盐酸盐可作为医药中间体用于合成其他具有一定活性的化合物。4，4-哌啶二醇盐酸盐的应用举例如下：

4，4-哌啶二醇盐酸盐可用于合成P-gp抑制剂。P-糖蛋白分子量为170kD，包含2个高度一致的-NH2氮端以及-COOH碳端。每一端存在6个跨膜螺旋以及1个核苷酸结合位点，P-糖蛋白的过表达通常存在于化疗药物治疗后肿瘤复发的病人中以及经过化疗药物逐层筛选的细胞中。经典的干扰P-糖蛋白功能的方法是使用小分子作为P-糖蛋白抑制剂，通常也被称为多药耐药调节剂，它能抑制P-糖蛋白外排泵的功能，最终导致肿瘤细胞内药物的有效聚集。其中一种P-糖蛋白抑制剂结构如下：

其合成过程如下：

步骤a如下：使用化合物6及4，4-哌啶二醇盐酸盐为原料进行反应，将1当量化合物6氮气保护下溶于干燥的N，N-二甲基乙酰胺（DMA； 10mL）或无水二氯甲烷（DCM； 15mL）中，加热至0℃，然后加入二异丙基乙胺（DIEA；1.5当量），HCTU（1.5当量）和HOBt（1.5当量），将混合物在0℃下搅拌10-15分钟，然后先将4，4-哌啶二醇盐酸盐溶于适当溶剂，加入4，4-哌啶二醇盐酸盐（1.2当量）溶液，在室温下搅拌过夜，将所得溶液蒸发。乙酸乙酯萃取，1N硫酸氢钾溶液洗涤，酸性水层用乙酸乙酯（2×）萃取。合并萃取液，饱和碳酸钠水溶液洗，收集乙酸乙酯提取物，用无水硫酸镁（MgSO4）干燥，蒸发。通过色谱法纯化剩余物质（制备型TLC或快速色谱法），使用正己烷/乙酯乙酸盐作为流动相，得无色产物油。将该油状物用乙酸乙酯和正己烷研磨，得纯净的固体 (40 mg，33%). 1H NMR (400 MHz； CDCl3； TMS)： δ 7.93

(s，1H)，7.02 (s，2H)，6.65 (d，1H，J = 8.7 Hz)，5.42 (dd，1H，J = 8.6，6.1 Hz)，4.09−4.03 (m，4H)，3.92 (s，6H)，3.89 (s，3H)，2.57−2.45(m，5H)，1.05 (dd，6H，J = 6.6，1.3 Hz). ESI-MS： m/z 476.2(C23H29N3O6S requires 476.18，[M + H]+). HPLC tR (acetonitrile/water 50：50) = 1.8 min，purity 99%.

【参考文献】

[1] Patel B A, Abel B, Barbuti A M, et al. Comprehensive Synthesis of Amino Acid-Derived Thiazole Peptidomimetic Analogues to Understand the Enigmatic Drug/Substrate-Binding Site of P-Glycoprotein[J]. Journal of medicinal chemistry, 2018, 61(3): 834-864.

[2] Wang Y, Cai W, Tang T, et al. From RORγt Agonist to Two Types of RORγt Inverse Agonists[J]. ACS medicinal chemistry letters, 2018, 9(2): 120-124.