3998-90-1 / 2-氯-6-甲基异烟酸甲酯的应用

背景及概述^[1][2]

2-氯-6-甲基异烟酸甲酯可用作医药化工合成中间体。如果吸入2-氯-6-甲基异烟酸甲酯，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

应用

2-氯-6-甲基异烟酸甲酯可用作医药化工合成中间体，如发生如下反应

具体步骤为：向250mL烘箱干燥的烧瓶中加入NiCl 2（PPh 3）2（4.70g；6.486mmol）、活化的Zn粉（2.12g；32.43mmol）和四乙基碘化铵（5.56g；21.62mmol），将N 2引入烧瓶中，滴液漏斗连接到烧瓶上并脱气，通过滴液漏斗将乙腈（50mL）加入到烧瓶中，放入设定在50℃的水浴中并搅拌30分钟。将6，6-二甲基-2，2'-联吡啶-4，4'-羧酸二甲酯（4.0g；21.62mmol）溶于脱气的干燥乙腈（50mL）中，并转移至滴液漏斗中，确保存在通过整个实验装置的惰性气氛。然后将该溶液在50℃下快速加入到搅拌的金属催化剂悬浮液中，并搅拌24小时。第二天，将黑色悬浮液冷却至室温，通过硅藻土床过滤，并加入到EDTA二钠水溶液（2当量；150mL）中并搅拌。向该水溶液中加入氯仿（150mL），剧烈搅拌悬浮液30分钟，然后停止搅拌，使悬浮液分离成含有EDTA-Ni络合物和红色有机层的蓝色水层，含有粗目标联吡啶化合物。分离有机层，水层用另外50mL氯仿萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥并蒸发，得到深红色固体。三苯基膦是

通过用两倍体积的己烷（75mL）洗涤从该粗产物中除去。通过过滤分离固体，最后通过用三份50mL的2-甲基-3-戊酮洗涤来纯化以除去三苯基氧化膦，得到浅橙色固体（1.8g；57.8％）。

制备^[4]

2-氯-6-甲基异烟酸甲酯的制备如下：

具体步骤如下：

步骤1：将干燥的乙醇（300mL）转移至配有CaCl2干燥管的双颈烧瓶中，干燥N2冲洗，3小时内分批加入金属钠（6.75g，0.285mol），磁力搅拌并在烧瓶，保持惰性气氛。将草酸二乙酯（34mL，0.25mol）与无水丙酮（18.5ml，0.25mol）混合，滴加到乙醇钠溶液中，同时剧烈搅拌。将稠浆料在室温下在氮气下搅拌3小时。然后加入氰基乙酰胺（21.0g；0.25mol），将浆液在80℃下搅拌6小时。观察到混合物从黄色变为亮橙色至红色。除去过量的乙醇，将干燥的橙棕色固体溶于75mL沸腾的蒸馏水中，加入冰醋酸至pH4.7-4.9。盖上热溶液并放入冰箱中。过滤分离橙色沉淀，用冰水洗涤并真空干燥。产量：33.4g（66％）。通过ESI-MS确认产物的特性。

步骤2：将步骤1中制备的氰基酯（15.0g，72.8mmol）加入到装有磁力搅拌的250mL烧瓶中，并加入140mL 6N HCl。将溶液在温和回流下搅拌24小时。将热溶液倒在250克碎冰上并放入冰箱中。通过过滤分离沉淀的米色固体，用冰水洗涤，并在真空下干燥。

步骤3：向搅拌的POCl ₃溶液（30ml，321mmol）中加入7.0g步骤2中制备的羧酸，将该溶液在回流下搅拌18小时。此后，在减压下除去过量的POCl ₃，将黑色油状残余物置于碎冰浴中，缓慢加入干燥的甲醇（60mL），同时在浴中剧烈旋转烧瓶，加入甲醇后观察到剧烈的放热反应。完全加入甲醇后，将烧瓶密封并在室温下搅拌24小时，通过加入固体NaHCO 3中和烧瓶内容物，并在乙酸乙酯和水（各100ml）之间分层。除去有机层，水层用另一部分乙酸乙酯（50mL）萃取。合并有机层，并用活性炭处理并在室温下搅拌1小时。通过硅藻土过滤黑色溶液除去碳。将澄清溶液干燥并蒸发，得到浅棕色半固体，将其通过溶解在热石油醚中纯化，从棕色油状残余物中倾析出石油醚，形成并蒸发乙醚，得到白色固体2-氯-6-甲基异烟酸甲酯。

主要参考资料

[1] WO2012153253.AROMATIC COMPOUNDS AND METAL COMPLEXES THEREOF