399580-55-3/4-甲氧甲基哌啶的应用

背景

4-甲氧甲基哌啶是一种有机合成中间体和医药中间体可用于实验室研发过程和化工医药合成过程中。

制备^[1]

步骤1

4-羟甲基哌啶的制备：在室温下，向28.2g（696.6mmol）LiAlH₄的800mL的THF悬浮液中小心地加入30g（232.2mmol）的4-羧基哌啶（异哌啶甲酸，Aldrich），并将反应混合物在室温下搅拌24小时。在2小时内向反应混合物中缓慢加入30mL H₂O，然后加入30mL 15％NaOH溶液和30mL H₂O。将混合物用乙醚稀释，过滤，并将固体用乙酸乙酯研磨数次。浓缩合并的有机部分，得到标题化合物。

第2步

1-叔丁氧基羰基-4-羟甲基哌啶的制备：

向22.2g（193mmol）4-羟甲基哌啶在100mL CH₂Cl₂和75mL 15％NaOH水溶液中的搅拌混合物中加入63g溶液（在2小时内，在50毫升CH₂Cl₂中加入289毫摩尔(BOC)₂O）。搅拌30分钟后，将反应混合物的有机层用15％NaOH水溶液和饱和溶液洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩滤液。通过色谱法（二氧化硅，己烷：乙酸乙酯= 19：1，然后4：1）纯化残余物，得到标题化合物。

第3步

1-BOC-4-甲氧甲基哌啶的制备:

向0.1g（0.46mmol）1-叔丁氧基羰基-4-羟甲基哌啶和0.1mL（1.6mmol）碘甲烷的2.5mL DMF中的溶液中加入0.022g（0.92mmol）NaH（80％在矿物油中的分散体）。2小时后，向反应混合物中加入10mL H₂O，用乙醚萃取。将合并的有机级分用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩滤液。通过色谱法（二氧化硅，己烷：乙酸乙酯= 4：1）纯化残余物，得到标题化合物。

第4步

4-甲氧基甲基哌啶的制备：

在室温下向0.093g（0.4mmol）1-BOC-4-甲氧甲基哌啶的4mL CH₂Cl₂溶液中加入1mL三氟甲磺酸并将混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入20mL饱和K₂ CO₃溶液，用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤，浓缩滤液，得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用4-甲氧基甲基哌啶

应用^[1]

4-甲氧甲基哌啶可用于制备趋化因子受体活性的调节剂：

通用/典型方法：参考1-（2,4-二氯苄基）-3-（S）-（4-戊基哌啶基）-4-（S）-（3-噻吩基）吡咯烷的制备：在室温下，至0.235g（0.69mmol）3（R）-甲酰基-4-（S）-（3-噻吩基）吡咯烷，0.3mL（1.7mmol）二异丙基乙胺和0.127g（0.83mmol）4-戊基-1-基哌啶3mL CH₂Cl₂中的溶液向其中分几小部分加入0.295g（​​1.4mmol）三乙酰氧基硼氢化钠，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。

向反应中加入5mL饱和NaHCO₃溶液，并将混合物用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机级分用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并将滤液浓缩。通过色谱法（二氧化硅，己烷：乙酸乙酯，4：1）纯化残余物，得到标题化合物。1-（2,4-二氯苯基）-3-（S） -（4-（甲氧基甲基）哌啶基甲基）-4-（S）-（3-噻吩基）吡咯烷的合成参考上述方法。

主要参考资料

[1]PCT Int. Appl., 2001064216, 07 Sep 2001