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2,5-二氟溴苯是一种透明无色液体,其可用作医药化工合成中间体。如果吸入2,5-二氟溴苯,请将患者移到新鲜空气处;如果皮肤接触,应脱去污染的衣着,用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤,如有不适感,就医;如果眼晴接触,应分开眼睑,用流动清水或生理盐水冲洗,并立即就医;如果食入,立即漱口,禁止催吐,应立即就医。对保护施救者的忠告如下:将患者转移到安全的场所,咨询医生,如果条件允许请出示此化学品安全技术说明书给到现场的医生看。若泄露,小量泄漏尽可能将泄漏液体收集在可密闭的容器中,用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收,并转移至安全场所,禁止冲入下水道;若大量泄漏,构筑围堤或挖坑收容,封闭排水管道,用泡沫覆盖,抑制蒸发,用防爆泵转移至槽车或专用收集器内,回收或运至废物处理场所处置。
2,5-二氟溴苯可用作医药、农药、液晶材料中间体,其应用举例如下:
1.制备2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷,包括以下步骤:
(1)、四氢吡咯与N-氯代丁二酰亚胺反应,生成1-氯代吡咯烷;
(2)、步骤(1)生成的1-氯代吡咯烷在甲醇钠溶液中进行消除反应,生成3,4-二氢-2H-吡咯;
(3)、步骤(2)生成的3,4-二氢-2H-吡咯与2,5-二氟溴苯的格氏试剂反应,得2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷。
本发明所述2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的制备方法合成工艺设计合理,试剂便宜,采购方便,不会造成重金属污染,反应条件温和,原料成本低,无需特殊设备,操作简便,能耗低,适合工业化生产。
2.制备(4-(N-环丙基氨磺酰)-2, 5-二氟苯基) 硼酸。(4-(N-环丙基氨磺酰)-2,5-二氟苯基)硼酸是一个重要的化工中间体,目前无合成路线报道。有研究查阅文献制定了最佳合成路线,设计了一条以2,5-二氟溴苯为起始原料,经磺酰化、酰胺化和取代反应得到目标化合物的合成路线。通过大量平行实验,对温度、投料比例等实验因素进行考察,得出了最佳反应条件。该方法原料廉价易得,方法简单,操作简便,收率较高,适合工业化生产。
具体步骤如下:
1)二氟苯磺酰氯的制备:冰浴下,在500 mL 三口瓶中加入2,5-二氟溴苯(30.00 g,125.00 mmol,1.00 eq),缓慢滴加用二氯甲烷稀释的氯磺酸(31.80 g,274.00 mmol,2.20 eq),滴毕,升至室温搅拌1 h,反应完毕后,将反应液倒入冰水中,用二氯甲烷(200 mL×2)萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,蒸除溶剂得淡黄色固体39.70 g,收率为87.64%。
2)溴-N-环丙基二氟苯磺酰胺的制备:在500 mL 三口瓶中,加入4 - 溴- 2,5 - 二氟苯磺酰氯(20.00 g,69.00 mmol,1.00 eq)和200 mL 二氯甲烷,冰浴下,滴加环丙胺(4.7 g,82.5 mmol,1.20 eq)的二氯甲烷溶液,滴毕,升至室温搅拌3 h,反应完毕后,结束后,将反应液倒入水中,用二氯甲烷(150 mL×2)萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,蒸除溶剂得黄色固体20.71 g,收率为96.70%。
3)(4-(N-环丙基氨磺酰)-2,5-二氟苯基)硼酸(4)的制备:在250 mL 三口瓶中,加入4-溴-N-环丙基-2,5-二氟苯磺酰胺(10.00 g,32.00 mmol,1.00 eq)、硼酸三异丙酯(7.20 mL,38.40 mmol,1.20 eq)和50 mL 无水2-甲基四氢呋喃。N2保护下,降温至- 78 ℃ 以下,缓慢滴加正丁基锂(28.00 mL,70.40 mmol,2.20 eq),滴毕,在-78 ℃下搅拌30 min 后恢复至室温搅拌1 h,反应完毕,缓慢加水淬灭反应,用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,蒸除溶剂得白色固体粗品8.02 g,柱层析(石油醚:乙酸乙酯= 5:1),得到纯品6.47 g,产率为72.88%。
3.合成RO0098557和达菲关键中间体。
1-[(2S,3R)-2-(2,5-二氟苯)-3-甲基环氧乙基]甲基)-1H-1,2,4-三氮唑是抗真菌药物RO0098557的两个关键结构单元。以s-乳酸乙酯为原料,通过酰胺化、羟基保护、芳基化等八步反应完成了结构单元的合成。其中在以2,5-二氟溴苯格氏试剂进行芳基化反应时,改进反应条件,简便了操作,同时通过加入合适的引发剂,使反应能够平稳进行。在磺酰化反应中,通过溶剂和有机碱的选择,显著提高反应的收率(96.5%)和产物的纯度。以价廉易得的3-氰基吡啶为原料,通过甲基化、重排、还原三步反应合成了结构单元2。其中3-氰基吡啶的甲基化反应中,使用CH2Br作为甲基化试剂,收率高,成本低。
[1] CN201810066842.5一种2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的制备方法
[2] 杨红梅, 翁峥, 姚燕, 等. (4-(N-环丙基氨磺酰)-2, 5-二氟苯基) 硼酸的合成[J]. 广州化工, 2016, 44(23): 46-47.
[3] 江敏. RO0098557 和 Tamiflu 关键中间体的合成研究[D]. 华东师范大学, 2006.