3939-01-3 / 1-苄基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐的制备

背景及概述

哌啶酮衍生物作为一种重要的医药中间体，广泛地应用于很多药物分子结构中。4-哌啶酮是一种具有代表性的哌啶酮衍生物，其结构上的羰基、邻位的亚甲基以及氮取代可以发生许多有机反应，因而被广泛地应用于各种药物分子的设计合成中。1-苄基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐中文别名：1-苯甲基-4-氧-3-哌啶羧酸甲酯盐酸盐，英文名称：Methyl 1-benzyl-4-oxopiperidine-3-carboxylate hydrochloride，CAS号：939-01-3，分子式：C14H18ClNO3，分子量：283.751，沸点：366ºC at 760mmHg，熔点：185 °C (dec.)(lit.)。

制备

以 3-溴-4-氧代哌啶-1-苄基和碳酸二甲酯为原料，经过亲核取代反应合成得到目标化合物1-苄基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐[1]。其合成反应式如下图：

图1 1-苄基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐合成反应式

实验部分

原料与仪器

试剂：3-溴-4-氧代哌啶-1-苄基、碳酸二甲酯，泰坦科技股份有限公司；柱层析硅胶（300~400 目），青岛海洋化工厂；其他所有试剂均为市售分析纯。

仪器：AV300 型核磁共振仪（CDCl 3 为溶剂，TM S 为内标），德国 Bruker 公司；Ultim a GlobalSpectrom eter型质谱仪（ESI源），美国 W aters公司；RE-52AA 旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂；SH B-Ш循环水式多用真空泵，郑州长城工贸有限公司。

1-苄基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐的制备

在 100 mL 的三口瓶中加入 3-溴-4-氧代哌啶-1-苄基 2.8 g（10 mmol）、N,N-二甲基甲酰胺（40 mL）和碳酸二甲酯2.0 g （11 mmol），搅拌均匀后，在 100 ℃条件下反应 9 小时，薄层色谱监测反应结束后，体系中加入 60 mL 饱和食盐水稀释，再加入乙酸乙酯（3×100 m L）萃取，合并有机相，再经无水硫酸钠干燥，有机相通过旋转蒸发仪减压蒸干，粗品再经过硅胶柱层析进一步分离纯化（ V 石油醚 / V 乙酸乙酯 = 5/1），得到1-苄基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮，产物溶于乙酸乙酯，室温滴加稀盐酸溶液，有固体析出，过滤，得1-苄基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐。

结果与讨论

物料比对产物收率的影响

3-溴-4-氧代哌啶-1-苄基和碳酸二甲酯反应制备目标化合物1-苄基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐，两种原料的用量比例，即物料比对反应具有重要影响。当固定反应温度 100 ℃，反应时间 10 小时，物料比对产物收率的影响，发现物料比 n（3-溴-4-氧代哌啶-1-苄基）∶n（碳酸二甲酯）= 1.0∶1 时，产物收率仅为 57.2% ，考虑到原料的价格，所以选择碳酸二甲酯过量。当 n（碳酸二甲酯）∶n（3-溴-4-氧代哌啶-1-苄基）= 1.1∶1 时，收率达到 75.0 % ，继续增加碳酸二甲酯的量到 1.2∶1 时，收率没有明显变化。当碳酸二甲酯比例增加至1.3∶1时，收率略有降低。所以，确定最佳物料配比 n（碳酸二甲酯）∶n（3-溴-4-氧代哌啶-1-苄基）= 1.1∶1。

反应溶剂对产物收率的影响

3-溴-4-氧代哌啶-1-苄基和碳酸二甲酯反应制备目标1-苄基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐，在确定最佳物料配比 n（碳酸二甲酯）∶n（3-溴-4-氧代哌啶-1-苄基）= 1.1∶1；当固定反应温度为 100 ℃，反应时间为 10 小时，研究反应溶剂对产物收率的影响，当反应溶剂为甲苯/四氢呋喃时，产物收率仅为 28.5% 和 26.8% ，主要可能是因为他们均为非质子性非极性溶剂，所以碳酸二甲酯的溶解度较低，反应较慢，当反应溶剂为乙腈时，产物收率为 55.2% ，当反应溶剂为 DME时，产物收率略有增加为 68.6% ，当反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺时，产物收率可达到 75% ，所以，确定最佳反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。

反应温度对产物收率的影响

3-溴-4-氧代哌啶-1-苄基和碳酸二甲酯反应制备目标1-苄基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐，在确定最佳物料配比 n（碳酸二甲酯）∶n（3-溴-4-氧代哌啶-1-苄基）= 1.1∶1；当反应时间固定为 10小时时，研究反应温度对产物收率的影响，当反应在 90 ℃下进行时，产物收率仅为 61.5%，当温度升高到 100 ℃进行时，收率升高到 75.0% ， 继续升高温度，到达 110 及 120 ℃时，收率反而有所降低，所以，确定最佳反应温度为 100 ℃。

反应时间对产物收率的影响

3-溴-4-氧代哌啶-1-苄基和碳酸二甲酯反应制备目标1-苄基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐，在确定最佳物料配比 n（碳酸二甲酯）∶n（3-溴-4-氧代哌啶-1-苄基）= 1.1∶1，反应温度 100 ℃时，通过研究反应时间对产物收率的影响发现，反应 7小时时，产物收率仅为52.4% ，延长反应时间至 9小时时，产物收率可提高至76.8% ，继续延长反应时间，直到 10小时时，产物收率没有明显的变化。所以，确定最佳反应时间为 9小时。

结论

本研究以 3-溴-4-氧代哌啶-1-苄基和碳酸二甲酯为原料，经过亲核取代反应合成得到目标1-苄基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐，其结构经过1 H NM R 和 ESI-M S 进行确证。并进一步对影响产物收率的因素进行了考察，确定了最佳反应条件为：物料比 n（碳酸二甲酯）∶n（3-溴-4-氧代哌啶-1-苄基）= 1.1∶1；反应温度 100 ℃；反应时间 9小时。在最佳反应条件下，目标产物收率为 76.8% 。该方法具有操作简单、收率高等优点，为N取代-4-哌啶酮衍生物的合成提供了一种新的思路。

参考文献

[1]朱占海,王新海.Ｎ-甲基-４-哌啶酮的合成［J］.当代化工.2012，41（8）：776-777.