3934-20-1/2,4-二氯嘧啶类化合物反应选择性

嘧啶类化合物在合成中是经常遇到的，也是一类让人又爱又讨厌的化合物，特别是2,4-二氯嘧啶类化合物常常作为合成路线中的关键中间体，可以进行多种官能团的转换或者链接我们需要的合成砌块，但是2-位和4-位的选择性反应，往往让我们一筹莫展，经常不能定量的选择一个位置进行反应，而是生成2-位和4-位都有混合物，但是这二个往往又极性相当，难以分离纯化，很是恼人。很多文献报道2,4-二氯嘧啶类化合物上4-位反应活性一般都高于2-位，但是在实际的合成时我们会发现，2/4-位的选择性不仅和链接砌块的不同有很大的关系，同时和反应条件也有着密切关系。

通过查阅文献和实验积累的经验，发现用nBuOH/DIPEA作为反应条件，最终可以得到了单一的4-位取代产物， 不需要纯化就可以进行下一步反应。

但是2-位实验时发现在碱性条件很难取代上去，研究人员曾试过DIEPA/NMP在150-170度的反应条件，但是只有很少的产物且反应很杂。最后采用TFA/IPA的反应体系取得的很好的效果。

对于2,4,5-三氯嘧啶，不同位置的氯在不同反应中活性明显不同，且有规律可寻（Org. Lett., 2006, 395-398）：
Figure 1中显示在SNAr,Suzuki, still反应中氯的活性顺序为：4-Cl > 2-Cl >> 5-Cl；但是在Sonogashira反应中4-Cl与2-Cl活性相差不大，但是远远大于5-Cl；
Figure2中显示在Suzuki,still，Sonogashira这类Pd催化反应中活性顺序为：4-Cl > 5-Br >> 2-Cl；5-I > 4-Cl >> 2-Cl；但是在SNAr反应中，4-Cl >2-Cl >>5-Br/5-I;

Figure 3中4-Cl/MeS互换策略在合成中也是一个有非常多应用的策略。

2,4-二氯嘧啶类化合物的反应选择性和具体的反应条件，比如原料的类型，反应的温度，反应试剂的溶液浓度，加料的前后顺序等等都有关系，我们在实验时一定要具体结构具体分析，不能简单的想要套用一个模板，然后去试不同的底物，具体的结构还是要在具体的实验中去进行研究和验证。