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2-溴-5-氟三氟甲苯是一种用途广泛的医药中间体。目前，作为中间体的2-溴-5-氟三氟甲苯市场需求量正逐渐增大。目前公开报道过的文献专利中2-溴-5-氟三氟甲苯的合成主要是以间三 氟甲基氟苯为起始原料，在酸和溴化剂的存在下直接溴化得到2-溴-5-氟三氟甲苯(这里记为间三氟甲基氟苯直接溴化法，溴化剂包括溴化铜、溴化氢、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、 溴化二甲基溴代硫(DMBS)、二溴海因、溴化钠、溴化钾、氯化溴、1，3-二 溴-2，4-咪唑二酮、或其组合；酸包括浓硫酸、冰醋酸。间三氟甲基氟苯直接溴化法使用的溴化剂昂贵，反应成本高。大连九信生物化工开发了一种间接溴化的方法，它以间三氟甲基氟苯为起始原料，采用先硝化，再还原，再经过重氮化，最后加氢溴酸溴化来合成2-溴-5-氟三氟甲苯。间三氟甲基氟苯间接溴化法反应步骤较多，操作复杂，与直接溴化法相比，反应成本仍然没有降低。无论是直接溴化法还是间接溴化法，都使用到间三氟甲基氟苯为原料，间三氟甲基氟苯昂贵，成本高。文献报道合成间三氟甲基氟苯主要有以下两条路线：一是用间三氟甲基苯胺与HF-吡啶(HF摩尔分数为0.86)、亚硝酸钠进行重氮化(反应温度需降到-30℃以下)再加热裂解得到间三氟甲基氟苯。二是以间硝基三氟甲苯在Ph2PBr催化下-NO2被KF氟化得到间三氟甲基氟苯。方法一使用的间三氟甲基苯胺原料虽然便宜，但是反应温度需降到-30℃以下，在工业化生产上存在设备要求高，能耗大等缺点。方法二使用的催化剂昂贵，收率低，只有53％，反应成本偏高。因此，寻找一种原料廉价易得、反应条件温和、步骤短、收率高、成本低、适合于工业化生产的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法是目前急需解决的技术问题。
2-溴-5-氟三氟甲苯是一种用途广泛的医药中间体，它可用于合成2-三氟 甲基-4-氨基苯甲腈，而2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈是用于合成抗肿瘤药物比 卡鲁胺的原料和中间体。比卡鲁胺是一种抗雄激素的非皮质类固醇，具有良 好的耐受性，服用后无明显副作用。其应用举例如下：合成2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈，其包括如下步骤：(a)提供间三氟甲基氟苯；(b)所述间三氟甲基氟苯在酸和溴化剂的存在下发生溴化反应，得到2-溴-5-氟-三氟甲苯；(c)所述2-溴-5-氟-三氟甲苯进行格氏反应制备成格氏试剂，在甲酰化试剂存在下发生甲酰化反应，得到2-三氟甲基-4-氟苯甲醛；(d)所述2-三氟甲基-4-氟苯甲醛进行氰化反应，得到2-三氟甲基-4-氟苯腈；(e)将所述2-三氟甲基-4-氟苯腈与氨化试剂反应，得到2-三氟甲基-4-氨基苯腈。
方法1：一种2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其包括以下步骤：无水条件下，有机溶剂中，将无水化合物1或化合物1’进行裂解反应，制得2-溴-5-氟三氟甲苯。本发明中所述的间三氟甲基苯胺的上氨基保护基的反应、溴化反应、脱除氨基保护基的反应都可以在同一个反应釜中进行，不需要转、存料。上述制备方法原料廉价易得、反应步骤短、反应条件温和、溴素利用率高，上溴的定位选择性高使得最终产品同分异构体杂质低、反应转化率高、收率高、产品纯度高、生产成本低、适合于工业化生产。
方法2：一种制备2-溴-5-氟三氟甲苯的方法，所述的制备方法以间氟三氟甲苯为原料，在浓硫酸、复合催化剂的条件下，搅拌滴加溴素，经过分离和提纯后得到2-溴-5-氟三氟甲苯：
其详细的制备方法如下：
1）向反应容器中依次投入相应质量的浓硫酸、复合催化剂和原料，保持反应温度 20～50℃，在搅拌的调节下缓慢滴加相应质量的溴素；
2）滴加完成后，保持反应温度为20～55℃持续反应，采用气相色谱仪中控监测原料含量小于1.0%时，停止反应；
3）将步骤2）中得到的产物冷却至室温，进行静置分离操作，得到粗品产物；
4）将步骤3）中得到粗品产物在水中进行pH调节，当pH=7时，经过减压蒸馏最终得产品。
方法3：一种2‑溴‑5‑氟三氟甲苯的合成方法，该合成方法采用间氟三氟甲苯在硝酸/硫酸的体系中先硝化得到5‑氟‑2‑硝基三氟甲苯，然后在兰尼镍的催化加氢的体系中，还原得到5‑氟‑2‑氨基三氟甲苯，最后经过溴化亚铜，氢溴酸，亚硝酸钠的重氮化，溴化的方法，高收率，高纯度的合成了目标化合物2‑溴‑5‑氟三氟甲苯。该合成方法三步即可得到产物，产品纯度大于98%，收率为76.1%；原料均易得，催化剂可循环使用，反应条件温和易控制。包括下列步骤：
1)将间氟三氟甲苯降温至10℃以下，加入硝酸与浓硫酸的混合物，在剧烈搅拌的条件下，滴加到反应釜中，所述混合物与间氟三氟甲苯的摩尔当量比为1.1～1.5:1；滴加过程使温度不超过25℃，滴加结束后，室温反应2.5h。冷却，分出有机层，冷冻，用石油醚或正己烷重结晶，冷冻温度小于10℃后过滤，干燥得中间体5‑氟‑2‑硝基三氟甲苯；
2)向高压釜中加入5‑氟‑2‑硝基三氟甲苯、兰尼镍或钯碳催化剂、乙醇，保持温度30‑35℃，连续充氢气保持0.5MPa，直至不再吸氢为止。过滤，回收催化剂，减压蒸馏回收乙醇，得到油状物，减压蒸馏，在70‑71℃/18mmHg下，收集馏分的中间体4‑氟‑2‑三氟甲基苯胺；
3)将4‑氟‑2‑三氟甲基苯胺与质量浓度为40%氢溴酸混合，用低温浴降温到5℃，加入溴化亚铜；将亚硝酸钠溶于水中，在剧烈搅拌的条件下，滴加到反应釜中；滴加完后低温反应30min，然后室温反应1～2h，反应无气泡时停止反应；倒入分液漏斗中，分出有机层，产品层减压蒸馏得到纯品，纯度大于98%，收率为76.1%。
[1] CN201410652217.02-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法
[2] CN200910247930.62-三氟甲基-4-氨基苯腈的制备方法
[3] CN201510617050.9一种制备2-溴-5-氟三氟甲苯
[4] CN201210457938.7一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法