391-92-4 / 5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯的制备方法

背景及概述^[1-3]

5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯是一种有机中间体，可由5-氟水杨酸与甲醇酯化得到，酯化方法可为硫酸脱水或先将5-氟水杨酸制成酰氯后酰化得到。

制备^[1-3]

报道一、

在0℃，向5-氟水杨酸(25g,160mmol)在MeOH(250mL)中的搅拌溶液中，缓慢地加入浓硫酸(20mL)。将得到的反应混合物回流48h，然后在减压下浓缩并将得到的粗制物用饱和NaHCO₃碱化至pH 8.0。将混合物用1.5N HCl溶液中和，并用EtOAc萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥并浓缩以得到作为浅棕色液体的5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(22.8g,83％收率)。GC-MS(Acq方法HP-1MS.M):170.1(M)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 10.29(s,1H),7.51-7.49(m,1H),7.42-7.41(m,1H),7.03-7.01(m,1H),3.89(s,3H)。

报道二、

向5-氟水杨酸（10.1g，64.7mmol）的甲醇（250ml）溶液中加入乙酰氯（10ml，140mmol），并加热回流4天。真空除去反应溶剂，将残余物溶于DCM中，用水和盐水洗涤。将有机物干燥并真空浓缩，得到标题化合物。 产量12.2g，64.2mmol。 ¹HNMR（CDCl₃）δ10.55（1H，s），7.54（1H，dd，J 9.2，3.2），7.22（1H，m），6.97（1H，dd，J 9.2，4.1），3.99（3H，s）

报道三、

向5-氟水杨酸（2.96g，19.0mmol）的甲醇溶液中滴加亚硫酰氯（2.81g，23.70mmol），然后将反应混合物回流12小时。然后将反应混合物冷却至室温，并在真空下蒸发溶剂。用水（20mL）稀释所得油，然后用乙酸乙酯（3×20mL）萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到黄色液体，将其通过柱色谱法（正己烷/乙酸乙酯95：5）进一步纯化，得到5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯，为浅黄色结晶固体（2.74g，产率85％）。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃，TMS）δ3.96（s，3H），6.94（dd，J = 9.0，4.6 Hz，1H），7.18（td，J = 8.5，3.3 Hz，1H），7.50（dd， J = 8.8，3.3 Hz，1H），10.52（s，1H）。

参考文献

[1] [中国发明] CN201780039687.1 新的抗菌化合物

[2]From PCT Int. Appl., 2011151651, 08 Dec 2011

[3]From Journal of Medicinal Chemistry, 57(13), 5579-5601; 2014