38869-37-3 / 1-(4-羟苯基)哌嗪二氰溴化物的制备

概述^[1]

1-(4-羟苯基)哌嗪二氰溴化物可用作医药合成中间体，如制备1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪，酮康唑(Ketoconazole)为高效低毒、口服有效的广谱抗真菌药物，其关键中间体之一是1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪。

制备^[1]

1-(4-羟苯基)哌嗪二氰溴化物制备如下：

1）合成二溴乙基胺氢溴酸盐

在2000ml三口烧瓶中加入二乙醇胺194ml(210g，2.0mol)，在冷却搅拌下滴加40％HBr1050ml(约2.5小时加完)，将反应瓶装上分馏柱(高35cm)然后加热至120-130°C，馏出生成的水(40小时收集500ml)。提高温度至140-150°C蒸出过量的氢溴酸(bp124°C)至反应液呈稠状，稍冷后加丙酮搅匀，冷后析出晶体，滤集后用丙酮洗，抽干得319.7g(收率51.2％)，产物mp166-170°C。滤液减压浓缩，析出结晶，经丙酮重结晶得产物二溴乙基胺氢溴酸盐27.5g，其mp142-148°C。

2）合成4-甲氧基苯基哌嗪二氢溴酸盐

在反应瓶中加入二溴乙基胺氢溴酸盐15.6g(0.05mol)加少许甲醇，然后加正丁醇40ml加热溶解，再加对氨基苯甲醚6.19g(0.05mol)，于110°C左右搅拌回流6h，在继续加热和搅拌下分次加入无水碳酸钠粉5.2g，加热搅拌反应6h，稍冷后将溶液倾出，在冰冷下结晶，滤集晶体用冷丙酮洗涤，得产物4-甲氧基苯基哌嗪二氢溴酸盐7g，其mp216-222°C。瓶内固体用水精制除去无机盐也能获得产物，合计约8g以上(收率60-66％)，产品mp218-219°C。

3）合成4-羟基苯基哌嗪二氢溴酸盐

反应瓶中加入回收40％HBr300ml及4-甲氧基苯基哌嗪二氢溴酸盐39g(0.143mol)，装上分馏柱(高35cm)加热回流，缓缓馏出水约88ml，再提高温度至124°C持续蒸镏6h，然后将反应液减压浓缩至稠状，稍冷后加丙酮50ml，摇匀、冷却，滤集结晶用丙酮洗涤得产物4-羟基苯基哌嗪二氢溴酸盐38g(收率78.6％)，其mp280°C(分解)。

主要参考资料

[1] CN1616440