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2-氯-5-氟苯酚英文名称：2-Chloro-5-Fluorophenol，分子式：C6H4ClFO，分子量：146.547，CAS登记号为3827-49-4，为透明无色至淡黄色液体。密度：1.408 g/cm3，沸点：183-185 °C。2-氯-5-氟苯酚是一种药物中间体，可用于合成一种三唑类的后叶催产素抗拈剂。含氟类化合物是精细化工领域增长最为迅速的化学品之一，特别是芳香族含氟化合物其合成方法的开发和应用深受国内外工业界、科学界的广泛关注。
有关2氯-5-氟苯酚的合成方法目前未见公开报道。 本文采用对氟苯胺为原料，经溴化、重氮化氯代和格氏反应引入羟基，合成出2-氯-5-氟苯酚。其合成路线如下所示。
图1 2-氯-5-氟苯酚合成路线图
在2000 mL的四口烧瓶中倒入540mL水和240mL 36％盐酸，开动搅拌，在30°C以下加入129.0g 对氟苯胺，在20~45°C时滴加160.0 g液溴。随着反应的进行，瓶内出现大量灰色颗粒状固体。滴完后保温0.5 h，反应完全。抽滤、水洗3次，用95％乙醇溶解滤饼后再用饱和NaHCO3水溶液调节溶液的pH至 8 ~9，减压蒸馏，收集75-78 °C/5 kPa的馏份，得2-溴-4-氟苯胺。
在2000 mL的四口烧瓶中倒入1000 mL水，搅拌下加入208.0 g2-溴-4-氟苯胺，加入310 mL浓硫酸，控制瓶内温度低于 80℃。 加毕升温至80~90 °C 保温0.5 h成盐后，降温至0 ~5℃，滴加由72.0 g(l.04 mol)NaN02溶于100 mL水中形成的溶液，控制滴加速度，使不产生大量红棕色二氧化氟气体为宜。 滴加完毕后保温0.5 h，滤去少量固体杂质，低温保存备用。
在另一个5000 mL的四口烧瓶中加入 79. 2 g(0. 80 mol) CuCl，搅拌下加入520mL浓盐酸，加毕升温滴加上述重氮液，控制反应温度在70～90℃ ，滴加完毕后在80℃ 左右保温1,5 h。降温至50℃ 左右分层后倒去上层水溶液，添加约1000 mL的水，升温，利用水蒸气蒸馏出油状粗品，再减压蒸馏，收集62～64℃／5 kPa的馏份，得1-溴-2-氯-5-氟苯。
在于燥洁净带干燥管的2000 mL四口烧瓶里加由6.6 g(0.275 too1)镁丝和50 mL THF组成的溶液，用氮气置换空气，强烈搅拌。用恒压滴液漏斗先滴加由57.0 g(0.25 mo1)的1-溴-2-氯-5-氟苯和600 mL THF组成的混合溶液的量的1／10左右，加一颗碘粒用电吹风加热做引发反应。引发成功后，控制在回流温度(约66℃)滴加余下的9／10的溶液，滴加速度控制在以溶液有微微回流状态为宜。随着反应的深入，烧瓶内的溶液呈现浑浊的棕红色，且越来越深。滴毕后保温1 h生成2-氯-5-氟苯基溴化镁。用冰盐水浴把体系降温到-10～-5℃ ，慢慢滴加由55.0 g(0.285 too1)过氧化苯甲酸叔丁酯和100 mL的THF混合而成的溶液，反应剧烈放热，维持反应温度一5℃。加完后撤去冰水浴让其慢慢升温到室温，保温1 h后，结束反应。在室温下滴加约600 mL 10％ 的盐酸，酸化上述混合溶液至pH<2，洗去卤化镁，再用甲苯(50mL×3)萃取油层。静置分取油层，用10％ 的氢氧化钠水溶液调节油层的pH至11左右洗去副产物，静置分取油层，用蒸馏水(50 mL×3)洗涤至pH为中性。经无水硫酸钠干燥后，减压脱溶得到2-氯-5-氟苯基叔丁基醚。
在250 mL的四口烧瓶里加入70 mL水、30mL浓盐酸和41．1 g上述2-氯-5-氟苯基叔丁基醚，升温至90℃ 左右回流保温3.5 h，气相色谱跟踪分析至醚水解完全。降温，分取油层，水层用甲苯萃取(15 mL×3)，合并油层，无水硫酸钠干燥，精馏，收集75～80℃／5 kPa的馏份，降温后得到2-氯-5-氟苯酚。
在溴化结束的反应后处理阶段如水洗、碱洗的操作时，应多次洗涤去除溴化钠等杂质，防止后续重氮化氯代反应时发生溴代生成溴化副产物；溴化结束生成的灰色颗粒状固体如果不用溶剂溶解后调碱，而是在水洗后直接调碱的话，则会因调碱过程不完全而得到2-溴-4-氟苯胺的盐酸盐和2-溴-4-氟苯胺的混合物，影响后续反应的顺利进行。
若采用盐酸体系做重氟盐，则会导致得到的重氮液不澄清、有大量固体物的后果，过滤除去固体后做氯代，得到的1-溴-2-氯-5-氟苯其摩尔产率较低。
我们另外还查找了一种方法合成2-氯-5-氟苯基叔丁基醚，即采用硼酸三丁酯和1-溴-4-氯-5-氟苯为原料发生格氏反应生成2-氯-5-氟苯基叔丁基醚硼酸酯。经检测，原料硼酸三丁酯中水分含量为0.32％ ，反应无法引发成功。随后设计用吸水剂降低水分，结果水分含量始终在0.30％左右，反应无法顺利进行。而我们所购买的过氧化苯甲酸叔丁酯中的水分含量为0.11％，格氏反应很容易就可引发成功。
本文提出了一种以价格相对低廉的对氟苯胺为原料，经溴化、重氮化氯代和格氏反应引入羟基的方法，合成出了2-氯-5-氟苯酚。利用此法合成出的2-氯-5-氟苯酚其价格在目前市场上具有一定的竞争优势。
[1] 赵昊昱, 2-氯-3,5-二氟苯酚的合成[J]化学试剂.2010.32 (8 ).759～761.