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氟米龙(Fluorometholone)，化学名为9α-氟-11β,17a-二羟基-6a-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，是一种糖皮质激素药物，抗炎作用很好，可以用于皮肤、眼睛等部位，广泛应用于皮炎、湿疹、炎症性眼疾。临床研究显示，氟米龙对眼压没有影响，效果好于地塞米松。氟米龙衍生物氟米龙醋酸酯用于滴眼液上，比波尼松龙醋酸酯抗炎效果要好，而且是长效作用，药效持续时间达到3小时以上。氟米龙及其衍生物有很好的抗炎作用，在眼科医学上，有重要的应用。
(1)脱氯反应：四口瓶中加入350ml(275.8g)的丙酮，50g的式Ⅱ所示化合物，15g的锌粉，75ml(78.7g)的冰乙酸，升温至回流温度反应6.5h；TLC跟踪反应，待反应结束后，体系降温至35℃以下，加入350ml(463.8g)的二氯甲烷，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤；滤液蒸至糊状，加入250g的水，室温下搅拌1h，抽滤，水洗至中性后烘干，得到42g的式Ⅲ所示化合物，收率92.8％，纯度为95.7％(HPLC)。HR-ESI-Ms(M+H):329.2；
(2)酯化反应：四口瓶中加入100ml(150g)的三氯甲烷，40g的式Ⅲ所示化合物，32g的乙酸酐，2g的对甲苯磺酸，升温至回流温度反应3h，TLC检测反应完毕；将反应液冷却至室温，加入100ml(79.2g)的甲醇，然后加入16ml(18.9g)的浓盐酸，升温至35～40℃下反应2h，TLC检测反应完毕；用碳酸钠溶液调节体系至中性，体系减压浓缩溶剂，蒸至糊状，加入200g的水，室温下搅拌1h，抽滤，水洗至中性后烘干，得到41g的式Ⅳ所示化合物，收率90.9％，纯度为96.9％(HPLC)。
(3)次甲基化反应：四口瓶中加入80ml(71.2g)的四氢呋喃，40g的式Ⅳ所示化合物，40ml(31.6g)的乙醇，40ml(35.6g)的原甲酸三乙酯，1g的对甲苯磺酸，升温至35～40℃反应4h，TLC检测基本反应完毕；然后加入16ml(15.8g)的N-甲基苯胺，16ml(17.6g)的甲醛，于35～40℃下反应2h，TLC检测反应完毕；将反应液冷却至室温，加入80ml(94.4g)的浓盐酸至体系pH为1.5，室温下水解反应4h，TLC检测反应完毕；滴入200g的水，室温下搅拌1h进行水析，抽滤，水洗至中性后烘干，得到34g的式Ⅴ所示化合物，收率82.3％，纯度为93.7％(HPLC)；
(4)氢化反应：四口瓶中加入175ml(165.9g)的二甲基甲酰胺，35g的式Ⅴ所示化合物，35ml(28.4g)的环己烯，3.5g的10％钯碳，氮气置换2次，升温至100～105℃并在该温度下反应3h，降温至60℃左右，趁热过滤，洗涤滤饼；滤液减压浓缩掉50％，将剩余液冷却至室温，加入14ml(16.5g)的浓盐酸，升温至30～35℃下反应5h，滴入饱和碳酸氢钠溶液调节至中性，室温下搅拌1h，抽滤，水洗至中性后烘干，得到28g的式Ⅵ所示化合物，收率79.6％，纯度为91.6％(HPLC)；
(5)发酵脱氢反应：先将培养基于110～120℃下灭菌；然后将节杆菌种接种到培养基中，于28～30℃下培养28h，其中，培养基的pH值为7，培养基由玉米浆1wt％、葡萄糖0.6wt％、蛋白胨0.4wt％、磷酸二氢钾0.4wt％、其余为水组成；将溶解于二氧六环的式Ⅵ所示化合物投入5L的发酵罐中，投料浓度为3wt％，并于30～32℃下发酵46h，HPLC跟踪，待转化完成后，温度升至80℃终止发酵；发酵液抽滤，菌丝体使用乙酸乙酯提取，浓缩乙酸乙酯，得到式Ⅶ所示化合物，收率76％，纯度为95.8％(HPLC)，HR-ESI-Ms(M+H):383.2；
(6)环氧反应：四口瓶中加入500ml(394g)的丙酮，50g的式Ⅶ所示化合物，10g的水，冷却至0～5℃，加入3ml(5.3g)的高氯酸，然后分5次加入30g的二溴海因，每次间隔0.5h，加毕，于0～5℃下保温反应3h，TLC检测基本反应完毕，得到上溴物；滴入45g的20％氢氧化钠水溶液，滴毕，于0～5℃下保温反应2h，TLC检测反应完毕；滴入冰乙酸调节至中性，减压浓缩掉丙酮溶剂，加入100g的水，室温下搅拌1h，抽滤，水洗至中性后烘干，得到46g的式Ⅷ所示化合物，收率88.3％，纯度为97.2％(HPLC)，HR-ESI-Ms(M+Na):421.2；
(7)开环反应：四氟反应瓶中加入120ml(150.9g)的氢氟酸水溶液(70wt％)，冷却至-25～-20℃，分批次缓慢加入40g的式Ⅷ所示化合物，加毕，于-25～-20℃下反应3h，TLC检测反应完毕；滴入30wt％氢氧化钾水溶液，调节体系pH＝7，析出大量固体，于0～5℃保温搅拌1h，抽滤，水洗至中性后烘干，得到35g的式Ⅸ所示化合物(也即氟米龙醋酸酯)，收率83.3％，纯度为98.3％(HPLC)。
[1][中国发明] CN201911136367.5 氟米龙及氟米龙醋酸酯与制备方法