手机扫码访问本站
微信咨询
3-吡咯烷酮盐酸盐( 3-pyrrolidone hydrochloride,1)是合成天然抗肿瘤药物喜树碱(camptothecin )的重要中间体。
3-吡咯烷酮盐酸盐的合成均是通过分子内Dieckmann 反应构建取代3-吡咯烷酮环骨架。文献以N -乙氧羰基甘氨酸乙酯为起始原料，在金属钠的催化下，与丙烯酸乙酯加成的同时发生分子内缩合反应以构建5；文献以甘氨酸乙酯为起始原料，通过与氯甲酸乙酯反应生成N -乙氧羰基甘氨酸乙酯，再在钠氢的催化下，与丙烯酸乙酯反应构建5，随后通过脱羧、水解反应得到1。金属钠及钠氢的利用均不利于工业化生产。
韩小兵等以价廉易得的甘氨酸作为起始原料，在氢氧化钠的催化下与丙烯腈加成得到2，经水解酯化、酰化反应得到4，在乙醇钠催化下构建5，再在酸性条件下水解、脱羧得1。并简化了从2→5的反应操作，对1粗品采取两次结晶提纯，避免了高真空蒸馏等纯化步骤，从2→ 1的4步反应收率达到71. 0%，总收率由21. 2%升高至51. 1%。3的制备中温度控制是影响反应收率的关键条件，经反复试验,确定最佳反应温度为10℃左右(按文献报道的5℃条件下反应时，反应液极易发生凝结现象，收率降低)。本路线反应条件较温和，适用于工业化生产。
具体步骤如下：
向500 ml 的三颈烧瓶中加入2 (20.0 g,0.156 mol)和无水乙醇(200ml)，10℃下通入干燥氯化氢气体至饱和,常温搅拌过夜。加热回流1 h，过滤除去氯化铵沉淀。滤液用无水碳酸氢钠调至中性，过滤后蒸除溶剂，得白色油状物331.2 g。加入98%甲酸(9.20 g, 0. 20 mol)，加热回流1 h。减压蒸除剩余的甲酸,得黄色液体4 ( 33.0g)。缓慢加入乙醇钠(13.6g，0.20 mol)的无水苯混合液(150ml)，加热回流1h。向反应液中加入水( 100 ml)，搅拌30 min,静置分层，分出苯层，水层用苯(100 ml)萃取，合并有机层, 蒸除溶剂得黄色油状物5( 22. 4 g )。加入18% 盐酸溶液(150ml)，加热回流2h。蒸除大部分溶剂,加入丙酮( 100 ml)，冷却析晶，得微黄粗品1(15.3g) ,用乙醇-丙酮(1∶2)重结晶得白色无定形结晶1(13.4g , 71.0%), mp144～146℃(文献: 收率27. 5% , mp 141～142℃)。1HNMR(D2O)δ(ppm): 2. 86(2H, t , J = 6.59 Hz,COCH2), 3. 43(2H, t , J= 6.59 Hz, CH2N H) , 4.00(2H, s, CH2)。
CN201410689691.0公开了一种甲磺酸卡莫司他的制备方法。甲磺酸卡莫司他，化学名称为4-(4-胍基苯酰氧基)苯乙酸-N,N-二甲基氨基甲酰甲酯甲磺酸盐，是日本小野药品株式会社开发的非肽类蛋白酶抑制剂， 1985年1月首先在日本以商品名Foipan上市。CN201410689691.0以二甲胺和氯乙酰氯反应得3-吡咯烷酮盐酸盐，然后3-吡咯烷酮盐酸盐粗品加对羟基苯乙酸、三乙胺反应得甲磺酸卡莫司他，甲磺酸卡莫司他精制得甲磺酸卡莫司他产品。本发明制备的甲磺酸卡莫司他质量好，收率高，制备方法简单，能耗少，成本低。本发明制备的甲磺酸卡莫司他中间体质量好，收率高，制备方法简单，能耗少，成本低。
[1]韩小兵,陈国荣,李援朝.3-吡咯烷酮盐酸盐的合成[J].中国医药工业杂志,2002(09):9-10.
[2] CN201410689691.0一种甲磺酸卡莫司他中间体的制备方法