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头孢布烯，又名为头孢布坦，化学名为7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-4-羧基-2-(Z)-丁烯酰胺基]-3-头孢烯-2-羧酸，为第三代口服头孢菌素，具有广谱抗菌活性，对大多数革兰氏阴性杆菌及部分阳性球菌有较强的抗菌作用，对质粒介导的β-内酰胺酶高度稳定，且有抗生索后效应。据中国医药商业协会估计，头孢类药物目前的国内总销售额已接近200亿元，头孢布烯作为第三代头孢产品，其用量在不断上升中。由于头孢类药物市场的繁盛，带动了生产中对7-ACA、7-ADCA、7-NACABH等头孢类母核需求量的增加；而鉴于我国近年来青霉素工业盐生产陷入严重过剩境地的情况，其过剩的青霉素工业盐的唯一出路在于其能转化成为附加值极高的下游衍生物产品，其中最有市场前景的产品为7-NACABH、7-ACCA和7-ANCA等合成“小头孢”的中间体。
头孢布烯母核7-NACABH化学名称为7-氨基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲基酯，现有头孢布烯母核7-NACABH的合成技术是以水合肼为起始反应原料经过二苯基重氮甲烷，再与7-ANCA（7-氨基-3氢头孢烷酸）缩合反应而得，其反应路线如下：上述合成方法中使用了水合肼、乙醚、黄色氧化汞等原料，其中水合肼和乙醚属于易燃易爆品，特别是乙醚，沸点极低(摄氏34.5度)，在车间操作时极易发生爆炸或者火灾；而黄色氧化汞属于重金属有毒物品，并且是积蓄性中毒，在人体内无法分解，对车间操作工人有严重的身体伤害。反应中另一个主要原料为7-ANCA，其价格昂贵。因我国至今没有合成出国产的7-ANCA，虽然此前曾有科研人员在实验室里合成成功7-ANCA，因成本太高，至今尚未投入规模化生产。所以，7-ANCA需从海外进口，如日本进口，造成合成头孢布烯母核7-NACABH的成本高。
方法1：一种制备头孢布烯母核7-NACABH(7-氨基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲基酯)的新方法，包括以下步骤：
(1)还原物的制备：取2000mL干燥的三口瓶，在机械搅拌下加入无水甲醇400mL及3-羟基头孢48g，搅拌均匀后加入催化剂乙酸50g，置冷冻液中搅拌降温至-20～-10℃；然后分批加入硼氢化钠11.1g，反应完毕，加入甲苯1200mL搅拌过夜析出固体至完全，抽滤，滤饼干燥得还原物A的固体85g，粗收率为88.5％。
(2)活化物的制备：取上述制备的还原物A34g溶解于330mL二氯甲烷中，搅拌下用冷冻液冷却至-10℃，加入甲磺酰氯9.3g，搅拌均匀后，滴入三乙胺8.9g和二氯甲烷100mL的混合物，约30分钟滴完。滴完后再搅拌30分钟，撤去冷冻液升温至室温。反应液依次用100mL水与1000mL5％食盐水进行水洗，再用无水硫酸镁干燥2小时，滤去干燥剂，回收二氯甲烷至尽，加入甲醇100mL保持搅拌数小时至析出固体完全，抽滤，滤饼干燥得活化物B的固体共36g，粗收率为91.6％。
(3)头孢布烯母核的制备：在通氮气下加入活化物B50g与350mL二氯甲烷，搅拌溶解，冰盐浴冷却至-10℃，加入吡啶15g，继续降温至-17℃～-20℃加入五氯化磷33.4g，低温反应3小时后，加入甲醇250mL，反应1小时再加入三乙胺100mL反应3小时，再加入5％磷酸水溶液1000mL和二氯甲烷500Ml；搅拌均匀后，静置分层，有机相用5％碳酸氢钠水溶液500mL洗涤，再用1000mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥2小时滤去干燥剂，回收二氯甲烷至尽，加入150mL甲苯剧烈搅拌至析出固体至完全，抽滤，滤饼乙酸乙酯：干燥得淡黄色头孢布烯母核7-NACABH(7-氨基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲基酯)固体共20g，收率为63％。
方法2：一种头孢布烯母核7-ANCE的制备方法，包括以下步骤：
（1）还原物Ⅰ的制备：取1000ml干燥的三口瓶，在机械搅拌下加入3-羟基头孢50g（0.0999mol），四氢呋喃300ml，搅拌均匀后降温至-10～-5℃；然后加入硼烷四氢呋喃溶液（1mol/L）300ml(0.300mol)，室温下搅拌反应3h，反应完毕，降温至-15～-10℃，滴入冰乙酸70ml，撤去冷冻液升温至室温。蒸去四氢呋喃，向其中加入二氯甲烷500ml，反应液依次用600ml水，400ml5wt%碳酸氢钠溶液，300ml饱和食盐水进行水洗，再用无水硫酸镁干燥2小时，滤去干燥剂，回收二氯甲烷至尽，加入二氯甲烷：正己烷体积比=2:1的混合液200ml，保持搅拌数小时至固体析出完全，抽滤，滤饼干燥得还原物Ⅰ的固体46.0g(0.0915mol)，收率为91.63%。
（2）头孢布烯母核的制备：在通氮气下加入600ml二氯甲烷，冷却至-15℃～-20℃，加入二氯三苯基膦98.8g(0.297mol)，还原物Ⅰ50g(0.0995mol)，滴加吡啶23.6g(0.298mol)，30min滴完后在-15℃～-18℃反应2h，滴加甲醇100ml，将体系升温至25℃～28℃搅拌反应3小时，反应完毕，加入600ml水和二氯甲烷200ml，搅拌均匀后，静置分层，有机相依次用400ml5wt%盐酸水溶液，5wt%碳酸氢钠水溶液600ml洗涤，再用300ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥2小时，滤去干燥剂，回收二氯甲烷至尽，加入300ml乙酸乙酯剧烈搅拌至固体析出完全，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗；干燥得淡黄色头孢布烯母核7-ANCE（7-氨基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲基酯）固体共24.5g（0.0669mol），收率为67.21%。
头孢布烯母核主要用于制备头孢布烯，具体如下：一种头孢布烯的制备方法，首先将头孢布烯母核和头孢布烯侧链进行酰化反应得到双保护头孢布烯，再通过去保护基反应脱去保护基，对脱保护基反应液进行萃取、洗涤和脱色，然后进行等电点析晶，得到头孢布烯粗品，再经过精制得到头孢布烯。本发明提供的制备方法合成路线简单，对脱保护基反应液的处理方法容易操作，可去除绝大部分杂质，最终所得头孢布烯产品收率高、纯度高。实施例结果表明，本发明提供的制备方法头孢布烯的HPLC纯度能够达到99.2％，产品的摩尔收率为57.6％。
[1] CN201710774269.9头孢布烯母核7-ANCE的制备方法
[2] CN201210126134.9一种制备头孢布烯母核7-NACABH的新方法
[3] CN201811381589.9一种头孢布烯的制备方法