36791-04-5 / 利巴韦林临床应用于哪些疾病

【概述】

利巴韦林(RBV,病毒唑)是人工合成的广谱抗病毒药物,是多年来用于治疗病毒性感染疾病的首选药,因其作用确切、价格便宜,临床常用于婴、幼儿及成人的流行性感冒、腹泻以及与干扰素合并用于各型肝炎的治疗。

【理化性质】

利巴韦林为白色结晶性粉末，无臭，无味，易溶于水，微溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿，比旋度为35－37°。利己韦林加热至沸，会发生胺臭，其溶液的pH值在4.0-6.5范围内，能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色。

【药理作用】

利巴韦林是一种具有高度广谱抗病毒作用的核苷类药物，对DNA和RNA等二十多种病毒都具有特别明显的抑制作用。

【作用机制】

利巴韦林对多种RNA和DNA病毒均有明显的抑制作用，对HIV病毒也有较强的抑制作用，关于利巴韦林的抗病毒作用机制目前尚未完全确定，对不同病毒其作用机制相异。目前认为抗HCV的机制有4种：包括间接作用和直接作用两大类。

1.间接作用机制

(1).通过启动T细胞表型从2型向1型转化，增强宿主的T细胞介导的抗病毒免疫：体外试验证实利巴韦林可以增加Th1型细胞因子的表达，而抑制Th2型细胞因子的表达。在浓度为5～10μmol/L(临床上已证明的有效浓度)时，利巴韦林可以使葡萄球菌肠毒素(SEB)刺激后T细胞或健康个体的CD4+或CD8+T细胞1型细胞因子IL-2、IFN-γ、IFN-α表达水平增加，并且降低2型细胞因子IL-4、IL-5水平。进一步分析SEB刺激的T细胞显示，利巴韦林可在转录水平诱导1型细胞因子偏倚。

(2).抑制宿主单磷酸肌苷脱氢酶（IMPDH，是一种在鸟嘌呤核苷合成中的限速酶），从而影响病毒RNA复制：在细胞内，利巴韦林由腺嘌呤核苷介导转化为5′-环腺苷单磷酸(RMP)形式。RMP结构类似5′次黄嘌呤核苷酸，是IMPDH的竞争抑制物，可被宿主酶共同识别。由于IMPDH是鸟嘌呤核苷三磷酸(GTP)合成的限速酶，该酶被抑制可以影响病毒RNA复制，达到免疫抑制效果。

2.直接的作用机制：

(1).通过抑制RNA多聚酶(RdRp)，直接抑制丙型肝炎(HCV)复制：与其他抗病毒核苷类似物一样，利巴韦林在细胞内经磷酸化成为单磷酸、二磷酸和三磷酸利巴韦林(RTP)，RIP是细胞内主要的代谢产物。许多核苷类似物的三磷酸盐作为病毒多聚酶的底物模拟剂，使核苷酸序列发生错配，引物链延长终止，从而抑制病毒复制。

(2).作为RNA诱变剂，使快速突变的RNA病毒快速错误突变。HCV是以准种存在的RNA病毒，由于病毒多聚酶缺乏校对功能而使其基因具有多变性的特点。准种的存在使HCV能够快速适应不利环境及逃避宿主的免疫反应。然而，高突变率也使得病毒有潜在的错配危险，理论推测，突变率的微小增加可使病毒基因组发生突变，以致病毒适应性大大降低。经研究发现利巴韦林可诱导RNA病毒发生致死性突变。 利巴韦林与IFN-α联合治疗HCV有临床协同效果，然而这种协同作用的确切机制目前还不是十分明确。有研究资料认为利巴韦林和IFN-α联合治疗的抗病毒效果，其首要条件是较强的抗病毒免疫反应。IFN-α在机体抗病毒过程中起重要作用，单用IFN-α治疗结束时，确实可观察到CTL活性增强和CD+T细胞增殖，利巴韦林治疗的慢性HCV感染者，抗病毒细胞因子增加有赖于有效IFN-α的抗病毒活性。利巴韦林介导的1型细胞因子反应增强可通过增加IFN-α的免疫刺激效果，从而增加持续免疫应答者的数量。

【药代动力学】

单剂量口服三氮唑核苷1200mg后血药浓度—时间数据用二室模型拟合,峰时间和峰浓度分别为1.94h和1.46mg/L,吸收半衰期和消除半衰期分别为0.65h和16.40h,平均滞留时间为30.32h,吸收滞后时间约10min。绝对生物利用度为0.404。利巴韦林的血浆清除分2相,第1相为相对短的半衰期2h,第2相终端半衰期为16～164h,其活性代谢产物自红细胞内滤出缓慢,半衰期为40d。该药有2条代谢通路,主要经肾脏排泄,72～80h尿排泄率为30%～55%,72h粪便排泄率约15%,利巴韦林在红细胞中的蓄积可达数周。

【制备方法】

1.发酵法 在D-葡萄糖，肌苷，5′-腺苷或D-核糖的培养基中，加入1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺(TCA)和生物菌种（直接发酵法或混合菌发酵法），在室温条件下培养2～8d即可制得利巴韦林，但转化率不高仅在40%～60%之间。其中以D-葡萄糖为原料的制备简式如下，式中所用的生物菌种为：短杆菌、棒状杆菌、结核杆菌、微球菌或杆菌等。

图1为发酵法的合成路线

2.酶促法 以肌苷，鸟苷，腺苷或D-核糖-1-磷酸酯与1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺(TCA)为原料，在某种微生物的嘌呤核苷磷酸酯酶(PNPase)的作用下合成利巴韦林，转化率54.1%～95%不等。以鸟苷为例，其反应式为图2。式中所用的核苷磷酸酯酶可由乙酰短杆菌ATCC39311或TQ-952作酶源培养获得。

图2为酶促法的合成路线

3.化学法

（1）卤代糖法 以四乙酰核糖溴化物为原料与1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯以乙腈为溶剂，25℃下反应三天，得到的产物经柱层析分离，得到利巴韦林缩合物的收率为51%，将缩合物氨解后制得目标产物利巴韦林的总收率为47.4%。

图3为卤代糖法的合成路线

（2）核苷酸法 以鸟嘌呤核苷酸为原料用50%甲酰胺，1N的盐酸作为水解剂，水解切磷制得鸟苷，再以鸟苷为原料与醋酸-冰醋酸体系进行反应制得1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖，用乙酸乙酯重结晶，收率为51%。四乙酰核糖和1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯在催化剂二（对硝基苯基）磷酸酯的催化作用下缩合得到利巴韦林缩合物，然后用氨-甲醇溶液氨解制得终产物利巴韦林。

图4为核苷酸法的合成路线

（3）核苷法 该法是化学法中研究最为广泛的，其以核苷为起始原料，经酰化反应制得四乙酰核糖；然后与1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯进行熔融缩合反应制得，再经氨-甲醇溶液氨解，得到目标产物。文献报道过的核苷包括肌苷、腺苷、鸟苷。

图5为核苷法的合成路线

（4）核糖法 1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖最先采用的制备方法是以D-核糖为原料经过三步反应，制的四乙酰核糖。最先是以核糖为原料与醋酐直接反应，在吡啶催化下往往得到两类环核糖：四乙酰基呋喃核糖和四乙酰基吡喃核糖，由于这两个产物的理化性质不同，可用结晶的方法进行分离。一般地，四乙酰呋喃核糖易溶于甲醇中，然后可结晶析出。

图6为核糖法的合成路线

（5）直接以1,2, 3, 5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖为原料的方法 由于四乙酰核糖是一种重要的医药中间体，可在市场中购得，因此很多文献报道的方法是直接采用四乙酰核糖为起始原料来制备利巴韦林的。

图7为直接以1,2, 3, 5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖为原料的方法的合成路线

【临床应用】　

1.治疗上呼吸道感染 病毒侵犯人体的上呼吸道感染,通常称为感冒,具有传染性及流行性,利巴韦林作为传统的抗病毒药物作用广谱,疗效确切,性质安全。

2.治疗秋季腹泻 婴幼儿秋季腹泻的主要病原之一是轮状病毒,主要侵犯小肠黏膜绒毛上皮细胞。在常规治疗基础上,口服病毒唑治疗秋季腹泻取得明显疗效。

3.治疗肝炎 干扰素联合利巴韦林治疗能提高慢性乙型肝炎的疗效,具有明显的协同作用。

4.治疗手足口病 手足口病为婴幼儿常见病,主要由病毒感染引起,有自限性,患儿口腔溃疡,十分痛苦影响食欲。将利巴韦林片研碎撒在口腔内或口腔溃破处,同时辅以对症处理,治疗手足口病,治愈率达100%。

5.治疗水痘 水痘是儿童最常见的由病毒引起的急性传染病,以轻度的全身症状和分批出现的斑疹、丘疹和疱疹为其特点。

6.治疗流行性出血热(EHF) EHF是与病毒有关的急性传染病,发病率和病死率均较高,Huggins观察到病毒唑对EHF病毒有明显抑制作用。对危重型病例疗效良好,可明显降低死亡率,减轻肾脏损害,降低出血倾向,缩短病程,同时也发现对≥5 d入院者完全看不到治疗效果,认为可能与病毒血症已近晚期或消失,病理损害已经形成有关。

7.在传染性非典型肺炎治疗中的应用 SARS爆发流行后,大剂量静脉及口服利巴韦林被用于治疗SARS患者。

8.治疗儿童流行性腮腺炎

9.治疗小儿喘息性支气管炎　

10.治疗小儿病毒性肺炎

11.治疗带状疱疹、寻常疣与扁平疣

【用途】

利巴韦林在医药上有着广泛的用途，临床上对甲肝、流感、各种疱疹以及对呼吸道合孢病毒、人免疫缺陷性病毒、流行性出血热病毒的感染、皮肤疾病等均有较高疗效。利巴韦林是唯一有效的治疗呼吸道合孢病毒的药物，是治疗流行性出血热的首选药物。近年来其应用于乙型肝炎、丙型肝炎亦显出较好的结果而在印度该药物被批准用于治疗急性肝炎、呼吸道感染和单纯性疱疹感染，在英国、瑞士、意大利、美国等国家把它批准作为艾滋病的预防药物，2003年曾被加拿大和香港用作SARS病毒的前期治疗用药。

【不良反应】

根据不良反应发生的症状,可分为六大类:变态反应、血液系统、循环系统、精神神经症状、消化系统和皮肤黏膜及其附件损伤。134例发生不良反应的患者中,2例死亡,34例危及生命的严重不良反应经抢救后好转,具体为过敏性休克24例,血液系统反应7例,循环系统反应3例,占总例数的25.37%。不良反应无论在全身或是在局部用药中都有发生,但局部和口服用药所致不良反应的发生率明显低于肌肉注射和静脉注射。在口服用药的15例中,不良反应主要是药疹(11例),占口服用药不良反应的73.33%,且15例中无一例发生急性严重不良反应。血液系统反应和过敏性休克反应全部发生于肌肉注射和静脉注射病例。

【主要参考资料】

[1]梅丽琴. 抗病毒药物利巴韦林合成新方法研究[D].浙江工业大学,2010.

[2]刘丽欣,王岳.利巴韦林临床研究进展[J].现代中西医结合杂志,2008(35):5542-5543.

[3]靖百谦,周文,王凤山.利巴韦林临床应用进展[J].齐鲁药事,2006(07):417-418.