36791-04-5 / 利巴韦林的适应症和作用机制有哪些？

根据2017年美国肝病研究协会(AASLD)和加拿大肝病研究协会(CASL)的2015年共识指南，利巴韦林通常用作多种一线和二线联合用药的辅助治疗推荐每种基因型的疗法。加入利巴韦林可通过在治疗过程中尽早加速病毒清除来降低复发率。

作为丙型肝炎病毒感染治疗方法开发的新药可用于减少或消除利巴韦林的使用，而这与严重的不良反应有关。它们还可提高失败的Peginterferon alfa-2a / Peginterferon alfa-2b和利巴韦林治疗的患者的治疗效果。目前正在研究利巴韦林在治疗急性髓细胞性白血病中的潜在用途。

当用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染时，它总是被用作联合疗法的一部分，因为利巴韦林单药治疗在慢性丙型肝炎感染中无效，另外，在方案中利巴韦林可能会增加贫血的风险。

利巴韦林通过增加几种RNA病毒基因组中的突变频率来介导针对多种DNA和RNA病毒的直接抗病毒活性，它是干扰病毒遗传物质复制的核苷类抗代谢药物的成员。由于该药物与RNA分子的结构基团相似，因此抑制了RNA依赖的RNA聚合酶的活性。

据报道，利巴韦林具有几种作用机理，导致抑制病毒RNA和蛋白质合成。腺苷激酶激活后，可以合成利巴韦林的单，二和三磷酸代谢产物。利巴韦林三磷酸(RTP)是主要的代谢产物，可通过与酶的核苷酸结合位点结合而直接抑制病毒mRNA聚合酶，这会阻止正确核苷酸的结合，从而导致病毒复制减少或产生有缺陷的病毒粒子。RTP还显示出对登革病毒的病毒mRNA鸟苷转移酶和mRNA 2'-O-甲基转移酶的抑制作用。对这些酶的抑制通过在5'端掺入利巴韦林代替鸟苷来破坏病毒mRNA 5'端的翻译后加帽，并阻止了帽的甲基化步骤。

抑制宿主肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)和随后耗尽GTP库被认为是利巴韦林的另一种作用机理。IMPDH催化限速步骤，其中在鸟苷单磷酸酯(GMP)合成过程中将肌苷5'-单磷酸酯转化为黄嘌呤单磷酸酯。GMP随后转换为鸟嘌呤三磷酸(GTP)。利巴韦林单磷酸酯模拟肌苷5'-单磷酸酯，并且是IMPDH的竞争性抑制剂。鸟嘌呤核苷酸的从头合成的抑制和细胞内GTP池的减少导致病毒蛋白质合成的下降，并限制了病毒基因组的复制。

利巴韦林在靶病毒中充当诱变剂，由于病毒突变增加而引起“错误灾难”。RTP与胞苷三磷酸酯或尿苷三磷酸酯同等效率配对，并阻断HCV RNA延长。它会导致新生HCV RNA的过早终止，并通过产生有缺陷的病毒体来增加诱变作用。

利巴韦林还通过转移Th2反应而有利于Th1表型，从而对病毒发挥宿主的免疫调节作用。Th2反应和2型细胞因子(例如IL-4，IL-5和IL-10)的产生刺激了体液反应，从而增强了对病毒的免疫力。利巴韦林增强了干扰素相关基因(包括干扰素-α受体)的诱导，并下调了干扰素抑制，细胞凋亡和肝星状细胞活化相关基因。