36791-04-5 / 利巴韦林的制备方法

利巴韦林，其化学名为Ι-β-D-呋喃核糖基-1H_1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺。其主要抑制单硝酸、次黄嘌呤核苷脱氢酶的活性，干扰DNA的合成，阻止病毒复制，对多种DNA病毒和RNA病毒均有明显的抑制作用，无交叉耐药性，无诱导干扰素作用，有免疫抑制作用，是广谱抗病毒药，1972年由Witkowski等合成，1986年美国FDA批准上市，限用于在气雾罩中治疗婴幼儿合胞病毒感染，1998年7月批准扩大适应证。

制备方法

利巴韦林的生产有三种方法：发酵法、酶促法和化学法。

发酵法的弊端为必须每次培养菌体，培养时间长，生产效率低，有多种副产物的积累，产率低，利巴韦林的分离纯化困难。专利CN1368553A中采用发酵法，虽然提高了目标产物得率，缩短了发酵周期，但仍然不可能解决发酵本身相对于合成周期长的固有弊病，另外还发酵培养基的质量控制、菌体退化和菌体环保处理难等缺点。

酶促法由Witkowski等首创（参见US Patent 3，976，545/1976)该法缺陷为需要的核糖磷酸不易买到，纯酶的价格昂贵。利巴韦林的产率受到核苷磷酸化酶活性的限制，以及以肌苷作核糖供体时，利巴韦林的产率都低于85%，其工业化也受到具体发酵原料和反应底物成本的限制。

化学合成利巴韦林的方法很多，例如〔J.Med. Chem. (1972),15. 1150-1154〕描述了在磷酸二（对硝基苯基）酯存在下，通过在160-165°C下的熔融3-甲酯基三唑和四乙酰基核糖的1 ： 1混合物来制备利巴韦林。该方法有产率显著低于理论值、存在大量的副产物等一些缺点，使其几乎没有应用的意义。但是这类方法的操作步骤多，副产物多产率低，成本高。

一种优化的利巴韦林的制备方法，步骤为：

A、以肌苷为原料，加入酸和催化剂I进行酰化反应，生成四乙酰核糖；

B、将步骤A的四乙酰核糖和1，2，4-三氮唑-3-羧酸甲酯分别先用活性炭处理后，再将四乙酰核糖和1，2，4_三氮唑-3-羧酸甲酯混合均勻，然后加入催化剂II进行缩合反应得缩合物；

C、将步骤B的缩合物在氨和甲醇中氨解生产出利巴韦林粗品；

D、将步骤C的利巴韦林粗品进行精制处理得利巴韦林纯品。

所述步骤A中催化剂I是NaSiO3与Na2HPO4的混合物；所述的酸是醋酐、醋酸中的一种或两种；所述步骤B中催化剂II是缩合催化剂，它是用活性炭处理的磷钨钼杂多酸，然后再用氨水对用活性炭处理过的磷钨钼杂多酸进行表面处理。