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【背景及概述】[1][2]
目前，血栓性疾病的发病率极高，且具有很高的致残率和致死率，其发生、发展主要是由血管内皮损伤、血液凝固性增高、血小板数量增加及活性增强、抗凝活性减低等引起。动脉血栓形成的基础病变是动脉粥样硬化(Atherosclerosis)，血小板黏附聚集在动脉血栓形成中起扳机作用，静脉血栓形成的主要因素是淤血和高凝。因而抗血栓药物主要分为抗凝血药物（Anticoagulants）、抗血小板聚集类药物（Anti⁃platelet drugs）和溶血栓药（Thrombolytics）三大类。在抗凝血药物中，华法林和肝素一直占领该市场，但是它们存在剂量不确定性、易导致出血、易出现血小板减少症及骨质疏松症等，如何克服这些缺点，成为新一代抗凝药物亟待解决的难点。近年来抗凝新药Xa 因子（FXa）抑制剂在抗凝药物中越来越受到重视，其中利伐沙班(Rivaroxaban)是FXa 抑制剂的代表药。
利伐沙班(Rivaroxaban)是由拜耳公司和强生公司共同研发的一种小分子口服抗凝药，商品名为Xarelto。2008年9月15日和10月l日分别在加拿大和欧盟获得上市批准。2011年7月1日FDA批准该药用于预防膝或髋取代手术患者深部静脉血栓形成。其化学名称为：5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺。利伐沙班是恶唑烷酮衍生的作用于Xa 因子（FXa）的活性位点的选择性FXa 抑制剂，其通过抑制FXa，以剂量依赖方式抑制内源性及外源性凝血途径而发挥抑制血栓形成的作用，可延长PT 和APTT，在一定浓度范围内，对PT 的延长较APTT 多。
【适应症】[3]
用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成。
【规格】[3]
片剂：10mg/片。
【用法用量】[4]
推荐剂量为口服利伐沙班10mg，每日1次。如伤口已止血，首次用药时间应于手术后6～10小时之间进行。治疗疗程长短依据每个患者发生静脉血栓栓塞事件的风险而定，即由患者所接受的骨科手术类型而定。 对于接受髋关节大手术的患者，推荐一个治疗疗程为服药5周。 对于接受膝关节大手术的患者，推荐一个治疗疗程为服药2周。 如果发生漏服一次用药，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续每天服药一次。患者可以在进餐时服用利伐沙班，也可以单独服用。
【药理作用】[4]
利伐沙班是一种高选择性，直接抑制因子xa的口服药物。通过抑制因子xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶，也并未证明其对于血小板有影响。在人体中观察到了利伐沙班对因子xa活性呈剂量依赖性抑制的作用。
【药代动力学】[2]
利伐沙班口服后吸收迅速，给药2.5～80 mg 后2～4 h 可达峰浓度，且可多剂量给药，在合理的范围内不会累积，以原形经肾脏消除和经代谢降解多项研究表明，口服利伐沙班与食物、药物相互作用少，是目前较为安全有效的治疗方法，无需实验室监测。
【不良反应】[4]
其常见不良反应包括恶心、GGT升高和转氨酶升高。应该在手术背景下对不良反应做出解释。由于其药理学作用方式，利伐沙班可能会引起一些组织或器官的隐性或显性出血风险升高，可能导致出血后贫血。由于出血部位、程度或范围不同，出血的体征、症状和严重程度(包括可能的致死性结果)将有所差异。出血风险在特定患者群中可能升高，例如没有控制的重度动脉高血压患者和/或合并使用其它影响止血作用的药物的患者。出血性并发症可能表现为虚弱、无力、苍白、头晕、头痛或原因不明的肿胀。因此，在评估使用抗凝药的患者时，应考虑出血可能性。
【药物相互作用】[4]
1. 不建议将利伐沙班与吡咯-抗真菌剂(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制剂全身用药时合用。
2. 依诺肝素不影响利伐沙班的药代动力学。如果患者同时接受任何其它抗凝血药治疗，由于出血风险升高，应该特别谨慎。
3. 非甾体抗炎药/血小板聚集抑制剂将利伐沙班和500 mg萘普生合用，未观察到出血时间有临床意义的延长。
4. 将利伐沙班与500 mg乙酰水杨酸合用，并未观察到有临床显著性的药代动力学或药效学相互作用。当使用利伐沙班的患者合用非甾体抗炎药(包括乙酰水杨酸)和血小板聚集抑制剂时，应小心使用，因为这些药物通常会提高出血风险。
5. CYP3A4诱导剂合用利伐沙班与强效CYP3A4诱导剂利福平，使利伐沙班的平均AUC下降约50％，同时药效也平行降低。将利伐沙班与其它强效CYP3A4诱导剂(例如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草)合用，也可能使利伐沙班血药浓度降低。合用强效CYP3A4诱导剂时，应谨慎。
6. 将利伐沙班与咪达唑仑(CYP3A4底物)、地高辛(P–gp底物)或阿托伐他汀（CYP3A4和P–gp底物)合用时，未观察到有临床显著性的药代动力学或药效学相互作用。
【注意事项】[3]
1. 肝、肾功能不全患者可使本品的血药浓度显著升高，进而导致出血风险升高。
2. 活动性出血的患者；具有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者；
3. 孕妇及哺乳期妇女禁用。
【制备】[5]
方法1：以2-氯-噻吩-5-甲酸为原料与三氯化磷发生酰化反应制得2-氯-噻吩-5-甲酰氯，经缩合，溴化，与4-吗啉酮基苯胺反应后环:合得到利伐沙班，
方法2：吗啉与对氟硝基苯缩合得到4-吗啉硝基苯，用KMnO4氧化制得4-吗啉酮基硝基苯，催化加氢制得4-吗啉酮基苯胺，然后与(R)-环 氧氯丙烷反应，与CDI(N，N’-羰基二咪唑)环合，与邻苯二甲酰亚胺钾盐经 Geberiel反应后，与甲胺在乙醇溶液中氨解制得手性氨基化合物，与2-氯-噻 吩-5-甲酰氯在吡啶催化下制得利伐沙班，反应路线如下所示。
方法3：以苯胺为原料，与氯乙醇在水溶液中回流反应制得2-苯氨基乙醇，与氯乙酰氯在碱性条件下反应制得4-苯基-3-吗啉酮，经硝化反应制得4-吗啉酮基硝基苯，通过催化氢化得到4-吗啉酮基苯胺，与环氧化合物经开:环反应，与CDI(N，N’-羰基二咪唑)关环制得消旋化合物利伐沙班，经手性柱拆分得到手性利伐沙班，反应路线如下所示。
【主要参考资料】
[1] -李汝芳, 赵芝焕. 利伐沙班在肺动脉栓塞治疗中的研究进展[J]. 实用医学杂志, 2015, 31(9): 1548-1549.
[2] 赵子源, 张秀军. 血管血栓性疾病的抗凝治疗及利伐沙班应用新进展[J]. 天津医药, 2015, 43(4): 446-448.
[3] 新编妇幼专科用药速查手册
[4] 利伐沙班片说明书
[5] 张兴贤；李超；张拥军；陈庆.一种利伐沙班中间体及利伐沙班的制备方法. CN201110141019.4，申请日2011-05-27