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363-51-9 / 2-氯-6-氟苯胺的制备方法

背景及概述[1]

氯美昔布(Lum iracoxib COX-189,prexige)是新一高选择性的COX-2抑制剂。氯美昔布作为骨关节炎,类风湿性关节炎,锐痛和痛经及缓解多种发热和各种疼痛的长期治 疗药物,具有广阔的市场前景。2-氯-6-氟苯胺做为新型药物氯美昔布的重要合成中间体, 其毒副作用较小,是一种优良的药物中间体,具有广阔的市场发展前景。

2-氯-6-氟苯胺的制备方法

制备[1]

装有搅拌器,回流冷凝管,温度计的10L反应烧瓶中,加入5L DMF及555.6g[5mol] 邻氟苯胺,搅拌下降温至10度以下,分批加入979g[5.5mol]NBS,GC跟踪反应完毕。将反应液 倒入15L冰水中,水层用乙酸乙酯萃取3次,每次2L,合并有机相,水洗3次,每次1L,无水硫酸 镁干燥,减压脱溶得4-溴-2-氟苯胺粗品,865g浅棕色固体,收率91%,含量96.7%。

装有搅拌器,回流冷凝管,温度计的10L反应烧瓶中,加入4L DMF及760g[4mol]上 一步得到的4-溴-2-氟苯胺粗品,搅拌下升温至60-65度,分批加入587.5g[4.4mol]NCS,GC 跟踪反应完毕。降至室温后将反应液倒入12L冰水中,水层用乙酸乙酯萃取3次,每次2L,合 并有机相,水洗3次,每次1L,无水硫酸镁干燥,减压脱溶得4-溴-2-氯-6-氟苯胺粗品,862g 深棕色固体,收率92%,含量92.6%。

高压釜中加入5L乙酸乙酯,348.5g[3.45mol]三乙胺,673g[3mol]的 4-溴-2-氯-6-氟苯胺,50g 5wt%的Pd/C催化剂,升温至50-60度进行加氢脱溴反应,反应约2小时后取样GC 跟踪反应至原料消失。降温,过滤除去催化剂,反应液用水洗3次,每次1L,无水硫酸镁干燥, 减压脱溶后精馏得285g成品2-氯-6-氟苯胺,含量98.8%,收率65.3%。

参考文献

[1] CN201610023275.6 2-氯-6-氟苯胺的制备工艺