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樟脑磺酸由樟脑经磺化反应制得,可用作医药中间体和氨基酸类药物旋光体拆分剂。樟脑磺酸钠是兽用中枢兴奋药,还可以作为呼吸兴奋剂。光学活性左旋和右旋樟脑磺酸是一种重要的手性异构体药物拆分剂,当前只有右旋体可从天然樟脑经溴化磺化而获得,而左旋樟脑磺酸要通过合成混旋体经化学拆分获得。
诱导结晶拆分外消旋樟脑磺酸制左旋和右旋樟脑磺酸方法,包括以下步骤:
在搅拌釜内加入消旋体、1.2倍重量的水,混合均匀,升温至50‑80℃,反应 1‑3小时,冷却至20‑50℃,用氨水调节PH为5~8,保温3‑5小时,冷却至5‑15℃, 过滤得到白色外消旋樟脑磺酸盐;
控制外消旋樟脑磺酸盐、水、右旋光学活性诱导剂的重量比为1∶1.2∶0.1, 将外消旋樟脑磺酸盐与水按比例加入搅拌釜,升温至80‑100℃,保持1‑2小时,冷 却至50‑60℃,按比例加入右旋光学活性诱导剂,保温1‑3小时,冷却至20‑40℃过 滤即得右旋樟脑磺酸盐,滤液用于制备左旋樟脑磺酸盐;
向步骤(2)的滤液加入外消旋樟脑磺酸盐,控制外消旋樟脑磺酸盐∶水∶左 旋光学活性诱导剂的重量比为1∶1.2∶0.1,将外消旋樟脑磺酸盐与水按比例加入 搅拌釜,加入搅拌釜,升温至80‑100℃,保持1‑2小时,冷却至50‑60℃,按比例 加入左旋光学活性诱导剂,保温1‑3小时,冷却至20‑40℃过滤即得左旋樟脑磺酸 盐,滤液用于制备右旋樟脑磺酸盐;
将上述得到的左旋和右旋樟脑磺酸盐加水溶解配置成20%~30%的水溶液,分 别装入两个离子搅拌柱中,收集柱溶液置于蒸发器内蒸发至无水,然后加入醋酸溶 剂,结晶,冷却至5~20℃过滤,即得产品。
CN201310021056.0公开了一种高纯度Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法,具体为:1)将左旋樟脑磺酸的丙酮溶液与(+)-(S)-氯吡格雷粗品的丙酮溶液混合后成盐反应6-10h,反应结束后过滤,滤饼经处理得(+)-(S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐;2)将步骤1)产物溶于二氯甲烷或乙酸乙酯和水的混合物中,调整pH至7-8,搅拌10-60min,静置分层,有机层经处理得到(+)-(S)-氯吡格雷纯品;3)将步骤2)产物溶于有机溶剂中,加入晶种,搅拌,再加入硫酸的有机溶剂溶液,升温至50-60℃搅拌1-3h,降至室温,过滤,滤饼经处理即得。该方法工艺简单,产品收率高,纯度好,适合工业化生产。
CN201810501001.2提供一种磷丙替诺福韦的手性拆分方法,在合适的溶剂中,将N-[(S/R)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯(磷丙替诺福韦的非对映异构体混合物)与左旋樟脑磺酸成盐经一次重结晶,得到磷中心手性纯的N-[(S)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯。该纯化方法操作简便,拆分收率能达到45%,拆分后的手性纯度高达98%以上,具有良好的工业化应用前景。
[1] [中国发明,中国发明授权] CN201210105307.9 诱导结晶拆分外消旋樟脑磺酸制左旋和右旋樟脑磺酸方法
[2]CN201310021056.0一种高纯度Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法
[3]CN201810501001.2磷丙替诺福韦的手性拆分方法