358780-13-9 / 6-三氟甲基烟酰氯的制备和应用

背景及概述^[1]

6-三氟甲基烟酰氯是一种有机中间体，可用于酰化反应。6-三氟甲基烟酰氯可由6-(三氟甲基)烟酸作原料与草酰氯一步制备得到。

制备^[1]

使用注射器，向配备有顶置式搅拌器、Claisen适配器、氮鼓泡器、60mL加料漏斗和热电偶的1L三颈烧瓶中加入6-(三氟甲基)烟酸(45g，235.5mmol)、二氯甲烷(540mL)和DMF (0.910mL，11.77mmol)。向该溶液加入草酰氯(24.51mL，282.56mmol)，并使反应体系在环境温度下搅拌过夜。然后过滤反应体系，并真空浓缩澄清滤液，得到标题化合物，为呈褐色的半固体。

应用^[2]

6-三氟甲基烟酰氯可用于制备(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮。该化合物可用于制备取代的喹啉化合物，可用作核受体RORγt的调节剂。更具体地讲，RORγt调节剂可用于预防、治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病。

步骤1、N-甲氧基-N-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺的制备

向配备有顶置式搅拌器、Claisen适配器、氮鼓泡器、125mL加料漏斗和热电偶的1L 3-颈烧瓶加入6-三氟甲基烟酰氯(49.3g，235mmol，中间体4：步骤a)、二氯甲烷(493mL)和 N，O-二甲基羟胺盐酸盐(25.63g，258.8mmol)。在混合物冷却至7℃之后，加入二异丙基乙胺 (90.26mL，517.6mmol)，使得添加温度不超过16℃。添加之后，使反应物升温至室温。然后，将反应物转移到分液漏斗，并且用饱和的NaHCO₃(2×100mL)水溶液洗涤有机层，之后用水 (100mL)洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥并过滤。除去溶剂得到棕色油状标题化合物。

步骤2、(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮的制备

向配备有顶置式搅拌器、氮鼓泡器和热电偶的3L 4-颈烧瓶加入5-溴-1-甲基-1H- 咪唑(47.96g，297.9mmol)，之后加入THF(537mL)。向该室温溶液加入异丙基氯化镁/氯化锂络合物(246.8mL，320.8mmol，1.3MTHF溶液)(添加温度维持在16.6℃和25℃之间)，得到乳 白色悬浮液，然后将反应体系搅拌60分钟并在冰浴中冷却至5.3℃。向该混合物加入N-甲氧基-N-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺(53.66g，229.1mmol，中间体4：步骤b)的THF(268mL)溶液 (添加温度介于5.3℃和5.6℃之间)，得到橙色混合物。添加之后，将反应体系在2小时内升温至室温。在室温下搅拌18小时之后，加入THF(200mL)，并将反应体系搅拌2小时。然后用冰 浴将反应体系冷却至4℃，并小心地用2NHCl水溶液淬灭至pH＝7，淬灭温度达到12℃。混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释，将有机相和水相分离，并用盐水(2×200mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥、过滤，并除去溶剂。加入热乙醚，然后过滤得到标题化合物，为固体。

参考文献

[1] [中国发明] CN201380081642.2 与苯基连接的Rorγt喹啉基调节剂

[2] [中国发明] CN201380080276.9 Rorγt的杂芳基连接的喹啉基调节剂