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环戊烷-1,2-二甲酸酐是一种有机中间体，可由顺式-环戊基-1，2-二甲酸与醋酐一步反应制备得到。环戊烷-1,2-二甲酸酐可用于制备脯氨酸衍生物。脯氨酸是一种环状的亚氨基酸，是组成蛋白质的常见20种氨基酸中唯一的亚氨基酸。在肽链中有其特殊的作用，易于形成顺式的肽键，不利于a螺旋的形成。脯氨酸及其衍生物广泛应用于小分子催化以及药物化学领域。目前，脯氨酸及其衍生物作为合成砌块以广泛应用于二肽基肽酶-4抑制剂(如Vildagliptin、Saxagliptin)以及抗HCV病毒药物(如Telaprevir、Boceprevir)等上市药物中。
在250ml茄型瓶中，加入2g顺式-环戊基-1，2二甲酸和126.4ml的乙酸酐，加热回流10小时，减压去除过量的乙酸酐，得到环戊烷-1,2-二甲酸酐粗品。
步骤a)(1,2-顺式)-环戊烷-1,2-二羧酸(BB2-a)。在0℃下将Br2(112.8g,705.6mmol)滴加到2-氧代环己烷羧酸乙酯(120g,705.6mmol)的氯仿(360ml)溶液中。将所得反应混合物在室温搅拌过夜，然后用NaHCO3(2x200ml)和盐水(2x100ml)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并浓缩并将残余物滴加到KOH(168g，3mol)在水(960ml)中的冰冷溶液中。将反应混合物在0°C搅拌6小时，然后用乙醚萃取。水相用4.0MHCl(pH5)酸化并用乙醚萃取。合并的有机层用盐水(200ml)洗涤、干燥、过滤并浓缩。将得到的黄色油结晶(EtOAc/乙醚)，得到标题化合物。无色晶体，产率(70g,63%)。
步骤b)环戊烷-1,2-二甲酸酐(BB2-b)。回流加热二羧酸BB2-a(90g，580mmol)在乙酸酐(1080ml)中的溶液。20小时后，通过减压蒸馏除去乙酸酐。将油状残余物蒸馏，得到标题化合物。固体，产量55g，89%。
(1S，3aR，6aS)-2-苄基八氢环戊并[c]吡咯-1-羧酸酸盐酸盐是一种脯氨酸衍生物。用环戊烷-1,2-二甲酸酐来制备(1S，3aR，6aS)-2-苄基八氢环戊并[c]吡咯-1-羧酸酸盐酸盐的方法如下：
顺式-环戊基-1，2二甲酸酐粗品转移至250ml三颈瓶中，加入4.52g奎尼丁，126.4ml无水甲苯，在零下55摄氏度条件，氮气保护下缓慢滴加1.55ml无水甲醇，保持零下55摄氏度搅拌60小时。反应完毕，蒸除甲苯，残留物以乙酸乙酯溶解，4N盐酸溶液洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，水相加入无水碳酸钠调至碱性，二氯甲烷萃取回收奎尼丁。乙酸乙酯层经过滤，蒸干既得(1R，2S)-2-甲氧酰基-环戊基-1甲酸，无需近一步纯化，直接进行下一步反应。
将所得的(1R，2S)-2-甲氧酰基-环戊基-1-甲酸粗品溶解在43.7ml的二氯甲烷中，加入3.06g的EDCI，2.3gHOBT以及3.2ml的二苄胺，0℃下搅拌至固体全部溶解，缓慢滴加2.5ml的N甲基吗啉，滴毕升温至室温，在室温条件下搅拌过夜。反应完毕，蒸除溶剂，残留物以乙酸乙酯溶解，以水、1N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，经硅胶柱纯化可得2.82g产品，三步收率68.8％。
将2.82g(1S，2R)-2-(二苄基氨基甲酰基)-1-环戊基甲酸甲酯溶解在54ml的无水四氢呋喃中，氮气保护下，降温至0℃。缓慢滴加20.1ml的硼烷-二甲硫醚络合物，保持内温不超过5℃。滴加完毕，缓慢加热至溶剂回流，在氮气保护下回流1小时。再次降温至0℃，以缓慢加入氯化氢-甲醇溶液20ml，完毕后再回流2小时，冷却至室温，除去溶剂，得黄色油状物，以乙酸乙酯溶解并以饱和碳酸氢钠洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，经过滤蒸干，硅胶柱纯化既得2.32g目标化合物，收率93.6％。
将2.32g(1S，2R)-2-((二苄基氨基)甲基)环戊基)甲醇以46.8ml甲醇溶解，加入464mg10％的Pd-C催化剂和5.13g的二碳酸二叔丁酯，该体系充入氢气，在氢气气氛下搅拌1小时，反应完毕，过滤去除催化剂，蒸干溶剂，经硅胶柱纯化的2.14g目标化合物，收率89.4％。
将2.14gN-苄基，N-(((1R，2S)-2-(羟基甲基)环戊基)甲基)氨基甲酸叔丁酯以74ml的二氯甲烷溶解，加入2.89gPCC，室温搅拌2小时，过滤，去除溶剂，硅胶柱纯化既得1.86g目标化合物，收率87.4％。
将733mgN-苄基，N-(((1R，2S)-2-甲酰基环戊基)甲基)氨基甲酸叔丁酯溶解在18.5ml的二氯甲烷中，0℃下快速滴加2.64ml的三氟乙酸，并在室温下继续搅拌3小时。再次降温至0℃，缓慢加入15ml含2.65g氰化钠水溶液，滴加完毕室温剧烈搅拌1小时，水相以二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，经过滤蒸干，硅胶柱纯化既得目标化合物314.6mg，收率60.2％.
将300.6mg的(1S，3aR，6aS)-2-苄基八氢环戊并[c]吡咯-1-腈溶解在10.2ml的37％盐酸中，氮气保护性回流18小时，冷却至0摄氏度，过滤不溶物并以热的异丙醇洗涤滤饼，滤液经蒸干后以热的异丙醇洗涤，合并烘干既得目标化合物263.7mg，收率70.6％。
本方法克服文献报道的合成脯氨酸衍生物的一些难题，旨在开发一条绿色环保、操作简便、经济适用、底物适应性广、光学纯度高的合成工艺路线。
[1][中国发明]CN201210420989.2一种脯氨酸衍生物的制备方法
[2]PCT Int. Appl., 2013095275,27Jun2013