357336-20-0 / 布瓦西坦的制备和精制方法

背景及概述^[1-2]

布瓦西坦的制备和精制方法，化学名称为(S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，一种2-吡咯烷酮衍生物，为一种新型的突触囊泡蛋白2A(SV2A)高亲和性配体，在临床上可用于顽固性部分发作性癫痫、有或没有继发性全身发作的成年患者辅助治疗，还可以用于治疗儿童癫痫。

制备^[2]

(1)内酯(II)(其中R1为苯基)的制备

在1000mL具有机械搅拌的三口瓶中加入甲苯(300mL)，氨基钠(8.58g，0.22mol)，并降温至10℃，慢慢滴入丙二酸二苯酯(25.62g，0.1mol)，控制温度不超过15℃，滴完后在10～15℃搅拌60分钟，(R)-环氧氯丙烷(10.18g，0.11mol)慢慢滴入控制温度不超过30℃，加完后在20℃搅拌5小时，慢慢加入水(100mL)控制温度不超过30℃，分层，甲苯层用水(100mL)与饱和食盐水(100mL)，浓缩部分甲苯，然后降温析出固体，过滤干燥得到19.96g淡黄色固体内酯(II)(R1为苯基)，收率91％，ee(对映体过量百分数)>99％。

步骤(1)产物核磁表征结果如下：¹HNMR(400MHz,CDCl₃):ppm,δ7.30～7.25(m,5H),4.28～4.24(m,1H),4.05(d,1H),2.69～2.63(m,1H),2.03～1.99(m,1H),1.36～1.31(m,1H)。

(2)中间体(III)(其中R1为苯基)的制备

向500mL具有机械搅拌的三口瓶中加入干燥的甲基叔丁基醚(300mL)和碘化亚铜(22.86g，0.12mol)，然后N2保护下降温到0～10℃，慢慢滴入乙基溴化镁乙醚溶液(3M，67mL，0.21mol)，控制温度不超过10℃，加完后在0～10℃搅拌1小时，1000mL具有机械搅拌的三口瓶加入内酯(II)(R1为苯基，21.80g，0.10mol)，甲基叔丁基醚(300mL)降温到-20～-15℃，将上述乙基铜镁试剂在2小时内慢慢滴入到内酯(II)中，控制温度不超过30℃，滴完反应2小时，慢慢加入饱和氯化铵溶液(100mL)，搅拌分层，水相用甲基叔丁基醚(2×100mL)，合并甲基叔丁基醚层，浓缩得到黄色固体，重结晶得到中间体(III)(R1为苯基)12.91g，收率52％。

步骤(2)产物核磁表征结果如下：¹HNMR(400MHz,CDCl₃),ppm,δ7.32～7.27(m,5H),δ4.42～4.46(t,1H),δ4.17～4.21(q,2H),δ3.80～3.84(t,1H),δ3.15～3.17(d,1H),δ3.01～3.03(d,1H),δ1.55～1.59(m,2H),δ1.23～1.29(m,2H),δ0.88～0.92(t,3H)。

(3)(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的制备

在250mL具有机械搅拌的三口瓶中加入中间体(III)(R1为苯基)(12.4g,0.05mol)，二甲基亚砜(60mL)，水(5mL)，LiCl(2.12，0.05mol)，然后加热到130℃，反应16小时，滴加入水(180mL)中，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，浓缩得到黄色油状物4.68g，收率73％。

步骤(3)产物核磁表征结果如下：¹HNMR(400MHz,CDCl₃),ppm,δ4.37～4.40(1H,dd),δ3.84～3.88(1H,q),δ2.51～2.62(2H,m),δ2.09～2.15(1H,m),δ1.50～1.59(2H,m),δ1.32～1.38(2H,m),0.87～0.92(3H,t)。

(4)(R)-3-溴代甲基己酸甲酯的制备

250mL具有机械搅拌的三口瓶中加入(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮(3.20g,0.025mol)，甲醇(50mL)，降温到-5～0℃，慢慢滴入三甲基溴硅烷(8.69g,0.08mol)，控制温度小于5℃，然后自然升温到室温搅拌过夜，加入5％硫代硫酸钠水溶液(5mL)，浓缩得到微红色液体，加入乙酸乙酯(100mL)，分相去除水相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到浅黄色油状物，HPLC>98％，收率为100％，ee>99％。

步骤(4)产物核磁表征结果如下：¹HNMR(400MHz,CDCl₃),ppm,δ3.62(3H,s),δ3.40～3.45(1H,dd),δ3.10～3.15(1H,dd),δ2.47～2.52(2H,m),δ2.15～2.19(1H,m),δ1.50～1.59(2H,m),δ1.32～1.38(2H,m),0.87～0.92(3H,t)。

(5)布瓦西坦的制备

250mL具有机械搅拌的三口瓶中加入上述油状物(0.025mol)，DMF(50mL)，三乙胺(3.03g,0.03mol)和(S)-2-氨基丁酰胺(2.55g，0.025mol)然后升温到90℃，反应16小时，加入水(20mL)，分层，用水(20mL)洗涤甲苯层，分层丢弃水相，浓缩甲苯层得浅黄色固体，异丙醚重结晶得到白色布瓦西坦3.82g，收率77％，HPLC>99％，ee>98％。

步骤(5)产物核磁表征结果如下：¹HNMR(400MHz,CDCl₃)ppm,δ6.17(1H,s)δ5.34(1H,s),δ4.37-4.42(1H,m),δ3.47-3.55(1H,m),δ2.99-3.03(1H,m),δ2.45-2.52(1H,m),δ2.27-2.36(1H,m),δ2.02-2.16(1H,m),δ1.87-1.99(1H,m),δ1.63-1.73(1H,m),δ1.34-1.45(2H,m),δ1.29-1.36(2H,m),δppm0.85-0.90(6H,m)。

精制方法^[1]

100ml烧瓶中分别加入15.00g布瓦西坦粗品和45ml乙酸异丙酯，40.0℃、机械搅拌为150rpm，完全溶解得到澄清溶液。然后开始程序降温，1.0h内从40.0℃降至25℃，达到25.0℃后未析晶，在25℃加入晶种(D90为75μm)0.075g诱导析晶，并且在25℃维持2.5h，然后4.0h匀速从25℃降温至0℃，并且在0℃温度下维持2.5h。过滤析出的固体，50℃真空干燥24h，得到约11.95g晶体产品。HPLC检测，产品纯度为99.94％(相对保留时间10.81min)、最高单杂为0.06％(相对保留时间9.03min)。

参考文献

[1][中国发明]CN201810610462.3一种布瓦西坦的精制方法

[2][中国发明,中国发明授权]CN201511028929.6一种布瓦西坦的制备方法