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4-氨基哌啶二盐酸盐是泛用的药物中间体,广泛应用于药物合成4-氨基哌啶二盐酸盐主要有以下3 种合成方法:①电化学还原法;②成肟还原法;③骨架钴或镍的胺化氢化法。电化学还原法过程易实现连续化、条件温和,但耗能较高,设备投资较大,难以实现工业化生产。成肟还原法用金属钠还原安全隐患较大;用钯炭/ 甲酸铵还原则成本较高。骨架钴或镍的胺化氢化法具有催化剂用量少、选择性好、收率高等优点,但需在高压釜中进行,催化剂镍易中毒失效,不利于生产操作。
4-氨基哌啶二盐酸盐是泛用的药物中间体,广泛应用于药物合成。如用于一种橡胶用高含量高稳定性不溶性硫磺的生产,包括以下步骤:(1)硫磺和萜烯混匀后加入反应器中,使反应器中的空气完全被排除,真空度在-0.06atm以下;(2)将反应器温度升至500-520℃,保温10-15min后再将温度升至600-620℃,保温20-25min,气体喷入急冷液中;(3)将所得粘弹性物质干燥固化后粉碎过筛,得粗品粉末;(4)将粗品粉末倒入萃取剂中,萃取剂为四氯乙烯与二甲苯按质量比1:0.5-2.5混合而成,萃取后干燥;(5)将干燥后的精品粉碎过筛,加入4-氨基哌啶二盐酸盐、异戊二烯、磷酸二氢钠的复合稳定剂,之后充油;本发明利用气化法制备不溶性硫磺,通过在气化前、萃取、充油三个阶段加不同种类的稳定剂,使产品不溶性硫磺含量高具有优异的稳定性。
以4- 哌啶酮(2) 为原料,以四异丙醇钛(Ti(i-OC3H7)4) 为催化剂,在用氨气饱和的乙醇溶液中,以硼氢化钾为还原剂,“一锅法”经还原胺化反应制得4-氨基哌啶二盐酸盐,总收率为64%。此法操作简便,使用氨气饱和的乙醇溶液,可避免文献中用氯化铵和三乙胺溶于无水乙醇时,由于氯化铵在有机溶剂中的溶解度小而使反应时间延长的不足。用价格较低廉的硼氢化钾替代硼氢化钠,收率基本相当。
具体步骤为:4- 哌啶酮(9.9 g,0.1 mol)、四异丙醇钛(60 ml,0.2 mol) 和用氨气饱和的乙醇溶液(250 ml,0.88 mol) 依次加至500 ml 三颈瓶中。室温搅拌6 h,加入硼氢化钾( 8.0 g,0.15 mol),继续搅拌3 h。冷却后抽滤,滤液减压蒸除乙醇和水,剩余浅黄色油状物溶于水(200 ml) 中,加氢氧化钠( 约1.0 g,0.025 mol) 调至pH > 13,用二氯甲烷萃取(40 ml×5)。合并有机层,无水硫酸钠干燥后过滤,滤液中加入氯化氢饱和的乙醇溶液( 约25 ml,0.15 mol)调至pH 4,冷冻析晶。过滤,滤饼溶于甲醇,滴入二氯甲烷(50 ml),产生大量白色沉淀。过滤,滤饼减压干燥,得白色固体1(11.1 g,64% ),mp> 300 ℃。1 H NMR (D2O)δ:1.81 ~ 1.99(m,2H),2.26 ~ 2.35(m,2H),3.09 ~3.21(m,2H),3.50 ~ 3.64(m,3H)。
[1] 4-氨基哌啶二盐酸盐的制备
[2] CN201710233874.5一种橡胶用高含量高稳定性不溶性硫磺的生产工艺