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四氢巴马汀 ( dl-THP,tetrahydropalmatine) 又名延胡索乙素,四氢掌叶防已碱。四氢棕榈碱,左旋体又称颅通定,颅痛定,外观为白色至淡黄色片状结晶,无臭,味微苦,放置后色渐变深; 熔点为147 ~ 149 ℃,在氯仿中极易溶解,在乙醇和乙醚中微溶,在水中或碱中不溶。产品来源于罂粟科植物延胡索(元胡)块茎,伏生紫堇的块茎,小花黄堇的根,防己科植物千金藤的根及茎叶,黄叶地不容的块根,芸香科植物凸叶黄树皮的树皮。四氢巴马汀是新中国成立以来,用现代科学技术研究中医获得成功的第一个神经系统药物,已列入国家药典和大学药理学教本。近年来发现其具有多种药理作用,已受到人们广泛的关注,利用先进的提取与合成技术,使其成为一种有益于人类的环境友好型产品已成为我们研究的重点。研究表明,四氢巴马汀具有两种对映体,包括左旋四氢巴马汀,(-)-THP,及右旋四氢巴马汀,(+)-THP。
一种以小檗碱为原料合成右旋四氢巴马汀的方法,步骤如下:
(1) 盐酸小檗碱开环得到去亚甲基盐酸小檗碱;
(2) 去亚甲基盐酸小檗碱甲氧基化得到盐酸巴马汀,
(3) 盐酸巴马汀消旋得到消旋巴马汀,
(4) 消旋巴马汀拆分得到左旋延胡索乙素和右旋延胡索乙素,右旋延胡索乙素消旋为盐酸巴马汀重复使用。
合成路线如下所示:
研究表明,左旋四氢巴马汀具有镇痛、镇静、催眠及安定作用。其镇痛作用弱于哌替啶,强于一般解热镇痛药。在治疗剂量下无呼吸抑制作用,亦不引起胃肠道平滑肌痉挛。对慢性持续性疼痛及内脏钝痛效果较好,对急性锐痛(如手术后疼痛,创伤性疼痛等)、晚期癌症痛效果较差。在产生镇痛作用的同时,可引起镇静及催眠。但右旋巴马汀无此作用。因此右旋巴马汀一般用于制备左旋巴马汀等。
此外,有研究表明右旋巴马汀可用于制备一种治疗猪腹泻的药物组合物。猪腹泻是一种常见病,包括猪腹泻、胃肠炎、痢疾。病灶反映有猪排便次数比正常 增多,大便稀薄,甚至如水状,乳仔猪还有出现拉白痢、红痢、黄痢,俗称猪拉稀。病理变化主要有脾胃及大肠、小肠,是一种在养殖业上危害最大的全球性猪的常见疾病,严重影响畜牧业的发展。
另外,四氢巴马汀具有两种对映体,包括左旋四氢巴马汀,(-)-THP,及右旋四氢巴马汀,(+)-THP及消旋四氢巴马汀THP)对P-gp功能有显著的抑制作用,但本身并不是P-gp底物;能显著提高抗肿瘤药物阿霉素在耐药肿瘤细胞中浓度,逆转肿瘤细胞多药耐药,而对肝微粒体主要的药物代谢酶无明显的抑制及诱导作用。
[1] CN201110039793.4四氢巴马汀对映体在制备P-糖蛋白抑制剂中的应用
[2] CN201610974920.2一种以小檗碱为原料合成左旋延胡索乙素的方法
[3] CN201810101810.4左旋四氢巴马汀粗品的纯化方法
[4] CN201611208750.3一种治疗猪腹泻的药物组合物