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34787-01-4/替卡西林的制备

背景及概述[1][2]

为解决青霉素存在的缺陷,利用从青霉素发酵液中得到的6-氨基青霉烷酸(6-Aminopenicillanicacid,6-APA)为原料发展了许多半合成青霉素,其中包括光谱长效青霉素类抗生素替卡西林钠(TicarcillinDisodium,化学名:(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[2-羧基-2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸)

替卡西林是英国Beecham公司所创制的半合成青霉素。迄今为止已有很多有关替卡西林及其改进后的合成方法专利,目前未见国内进行大规模生产该产品的方法报道。合成替卡西林首先需要合成出替卡西林单钠单水化合物,然后通过冻干法或溶媒法生产替卡西林,提供一种生产简单,产率高的替卡西林单水化合物的制备方法,是替卡西林合成的关键。

合成替卡西林水化合物的基本原理如下:

3-噻吩丙二酸酯与二氯亚砜反应,一方面要求该反应形成单酰氯,另一方面形成分子内保护,除去溶剂减少反应过程中形成的过氧化物,实现安全生产是该步骤的技术关键。加入6-氨基青霉烷酸(6-APA)的水溶液时,反应物始终保持pH成为缓冲状态,控制反应温度和调节加酸的速度,保证反应液中的替卡西林侧链上的酯变成酸,并且不脱羧。替卡西林是由替卡西林单水化合物经过冻干转化而成,其中所冻溶液的浓度和冻干曲线都是该步骤的关键。

理化性质[1]

替卡西林为半合成的青霉素.最早在日本上市,是一种新结构的青霉素,对于严重革兰氏阴性菌感染特别有效。其常用制剂为注射用替卡西林钠/克拉维酸钾。它的抗菌谱与羧苄青霉素类似。但其对绿脓杆菌的抗菌活性是羧苄青霉素的2~4倍。对革兰氏阳性菌相对活性较低,而对于革兰氏阴性菌的活性要高。在临床上多用替卡西林钠与克拉维酸钾的复方制剂,两者配合既扩大了抗菌谱,又增强了抗菌活性。从而起到很好的抗菌作用。

由于该产品具具较高的吸湿性,结构上具有两个羧基,两个羧基均能成盐,但成盐的动力学速率不同,成盐过程容易产生单钠盐和二钠盐的混合物,为非药用形式,通常呈膏状,其内包裹了较多溶剂,导致最终产品溶媒残留过高、色级偏高、纯度低,并且其稳定性较差。目前,制备替卡西林二钠盐的方法主要有冻干法,喷雾干燥法以及Slurry法。

替卡西林的制备

应用[3]

制备替卡西林钠盐:

在0℃下,将含50g替卡西林酸的反应液用50mL×2醋酸丁酯萃取两次,合并醋酸丁酯萃取液,用50mL丙酮稀释,加2g活性碳,脱色30min后,过滤,向母液中加入异辛酸钠的丙酮溶液,加入晶种,10℃下搅拌养晶2.5h后,再慢慢加入100mL丙酮,加毕,减压过滤,80℃真空干燥,得到白色替卡西林二钠盐。

制备[2]

在反应罐中加入360kg异丙醚和56kg3-噻吩丙二酸二乙酯将其加热到50℃,再向其中加入230g三乙胺及43.2kg二氯亚砜,降至室温反应1小时,随后降温到10℃,在20℃下减压蒸出170kg溶液,降温到0℃,继续浓缩,将所得的反应液压入高位罐0℃保存备用。

在反应罐中加入335kg蒸馏水,降温到10℃,加入59.5kg6-氨基青霉烷酸并在10℃下加入12kg氢氧化钠使6-氨基青霉烷酸溶解,调节pH在7.4~7.8范围内。加入100kg碳酸氢钠和100kg丙酮,降温到-5℃,加入上步反应物,在加入过程中,pH控制在6.8~7.2之间。加完后0℃反应1小时。用15%的稀盐酸调pH为5.0。分相,水相加4.5kg活性炭和8kg珍珠盐于5℃下脱色30分钟,过滤,用50kg水洗涤滤饼,合并滤液到反应罐,加入122kg15%的稀盐酸和500kg甲基异丁基酮,分相,保留有机相,控制有机相水份不超过6%。

25℃,在有机相中加入210kg1mol/L的异辛酸钠/丙酮溶液,调节pH值于3.5~3.8之间,加入晶种,养晶1小时。过滤,用200kg丙酮洗涤滤饼两次,30℃真空干燥洗涤后的滤饼4小时,得替卡西林单钠94kg。在溶解罐中将替卡西林单钠溶成30%的溶液,加入盐酸,然后加入5kg活性炭脱色,无菌过滤,然后压滤至无菌室入冻干机冻干即得无菌替卡西林。

主要参考资料

[1]朱思原, 张曼, & 沈京玲. (2013). 磺苄西林、舒他西林、美洛西林、替卡西林的太赫兹指纹谱. 红外与激光工程, 42(2), 626-630.

[2] 钟雅妮, 刘俊华, 林小洁, & 李小婵. (2011). Hplc法测定替卡西林钠克拉维酸钾(15∶1)中的高分子杂质. 药物分析杂志(5), 871-874.

[3] 邓笑伟, & 刘长庭. (2007). 复方磺胺甲(口恶)唑与替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦联用对嗜麦芽寡养单胞菌体外抗菌活性的研究. 中国抗生素杂志, 32(3), 178-180.