34661-75-1乌拉地尔的临床应用是什么

【概述】

乌拉地尔(Urapidil,URA)，化学名为6-[[3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基]氨基]-1,3-二甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，商品名:压宁定(ebrantil),异名:优匹敌,为苯嗪唑取代的尿嘧啶。其作用机制为阻滞外周α1受体扩大血管，同时，对中枢5-HT1A受体有激活作用而起到降压作用，属于多靶点药物，且具有起效快,效果显著,不影响心率,不良反应少,长期使用无耐受性等特点,主要用于老年高血压危象、妊娠高血压综合征、脑出血术后恶性高血压和开胸术后患者高血压等，是临床上是治疗重症高血压的首选药物。

【作用机制】

URA是尿嘧啶的衍生物,商品名:压宁定(ebrantil),异名:优匹敌,属α1受体阻滞剂,且具有外周和中枢双重作用机制:①选择性阻滞交感神经突触后α1受体,使外周血管阻力下降,血压下降。②兴奋中枢5-HT-1A受体,降低延髓心血管中枢的交感反馈调节而起降压作用,且不会引起心动过速。

【制备方法】

1.乌拉地尔的逆相转移催化制备法 在500mL三口烧瓶中，加入Na2CO3(53.3g，0.5mol)、β-CD4.0g和200mL水，搅拌至体系澄清，然后加入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐(2)(57g，0.25mol)，加热至95℃，分三批加入6-(3-氯丙基)氨基-1,3-二甲基尿嘧啶(1)(57.3g，0.248mol)，加料毕，继续回流反应，TLC跟踪反应至原料点基本消失，约需时间2~3h。然后，趁热将反应液倒入50~60℃的水中，搅拌冷却至室温，析出白色固体，过滤，干燥得到产品80.0g，收率83.4%，纯度97.8%。

2.反溶剂重结晶法纯化乌拉地尔 将纯度大于96%的乌拉地尔40g加入200mL二氯甲烷中，加热溶解，趁热抽滤，然后在1500r?min?1的搅拌速度下，将所得滤液迅速倒入1200mL的丙酮中，在7℃的温度下结晶，收集析出的白色粉末，干燥，得到反溶剂重结晶产物37.0g，产品收率大于95.0%，纯度大于98.5%。

图1为乌拉地尔的合成路线

【临床应用】　

1.各类高血压

（1）原发性高血压 URA对原发性高血压降压效果显著,且URA对收缩压降低作用更明显,对心率的影响极小,不良反应发生率低,患者能耐受。

（2）重症高血压 使用URA后,SBP、DBP及HR与用药前比较均有显著性降低。且随着用药时间的延长,降压效果越明显,并不引起反射性心动过速,与硝普钠、硝酸甘油和酚妥拉明等降压药比这是URA最大优点。

（3）高血压急症 URA的降压作用起效快，且对各种原因引起的高血压均有效。URA组病人症状改善较好,且无酚妥拉明组出现的直立性低血压和面色潮红、心悸等副作用。

（4）肺动脉高压 α1受体广泛存在于肺血管床,URA阻断α1受体,降低肺动脉压力,避免乏氧区血管扩张,不加重功能性动静脉分流,以保持或增加动脉分压。结果表明URA治疗肺动脉高压、心力衰竭、肺心病的总有效率为91.66%,P(O2)升高25.31%,平均肺动脉压、肺毛嵌顿压明显降低,分别下降28.74%和35.62%。同时收缩压和心率的乘积也降低,反映了心肌耗氧量降低,有利于心肌的保护。

2.各类心衰

（1）急性左心衰 URA 25 mg加生理盐水10 mL,iv,5min。以后将URA 112.5 mg加5%葡萄糖500 mL,静滴。结果URA可显著降低急性左心衰患者的SBP,DBP和HR及SBP和HR的乘积。给药后5～15 min血压即明显下降,到60 min时下降至最低点,较用药前SBP、DBP分别下降26.8%、24.6%,左室收缩功能大都有显著改善。有报道,URA在治疗急性左心衰时疗效明显优于硝酸甘油,69例病人中URA总有效率为97%,硝酸甘油为80%。且URA副作用小。

（2）充血性心力衰竭(CHF) URA12.5～25 mg+生理盐水20 mL,iv,3～5 min,继以50～100 mg URA+ 5%葡萄糖250～500 mL静滴。结果URA改善充血性心力衰竭患者的心功能有效率达92%,临床症状明显好转,同时URA直接扩张肾血管,增加肾血管灌注,改善肾功能,从而使心衰纠正后血、尿β2-MG下降。

3.肺心病 URA是α1受体阻滞剂,具有减轻动脉和静脉血管张力的双重功效,可减轻心脏前后负荷,使外周血管阻力、肺动脉压、肺毛细血管楔压明显下降,心率亦下降。

4.围手术期高血压

（1）围拔管期高血压 60例全麻病人随机分为A、B、C三组,分别于拔管前2 min静注URA0.2 mg/kg(A组),0.4 mg/kg(B组)和生理盐水(C组)。结果C组拔管及拔管后SBP、DBP、HR均明显升高,A组和B组使用URA后SBP、DBP和RPP升高受到抑制,使用0.4 mg/kgURA效果最好,且较好地预防拔管时HR的增快。单次静注URA 1～5 min后出现降压作用,其降压速度及程度与给药速度及剂量有关。

（2）全麻手术气管插管 24例既往有高血压(Ⅰ～Ⅱ期)病史的手术病人随机分用药组和对照组,诱导前用药组静注URA0.5 mg/kg,对照组静注生理盐水。结果URA用后1分钟SBP、DBP、MAP即开始下降,5分钟内趋于稳定。同时没有增快HR,因此RPP也随之降低。由此可见,URA可有效地预防高血压病人气管插管时的心血管反应。

（3）心脏瓣膜替换术 22例在体循环下行心脏瓣膜替换术的风湿性心脏瓣膜疾病病人,出现体外循环后血压升高,分别用URA和硝普钠降压。结果显示两组病人的SBP、DBP、MAP均能降至临床满意程度,URA组HR变化不大,而硝普钠组HR在给药后明显加快。

（4）冠状动脉旁路移植术 CPB中应用尼卡地平或URA控制血压,具有起效快,不影响CPB中静脉容量血管床,心脏自动复跳率高,停机后心率稳定,SV(每搏量)和CI(心指数)明显增加,机体氧供、氧耗平衡维持良好等优点,并可减少液体和库血的输入量。

（5）妊高症剖腹产 30例妊高症病人随机分成治疗组和对照组,分别静滴URA 0.5 mg/kg和生理盐水10 mL。结果URA用药后1、3、5 min SBP分别下降16.3%、18.2%、12.5%;DBP分别下降15.1%、17.4%、20.3%。心率变化不大。证实URA既平稳降压,又不引起反射性心率加快,故可降低心肌耗氧,改善心功能,改善胎盘供血,增加妊高症患者硬膜麻醉下剖宫产的安全性。

（6）高血压脑出血手术 高血压脑出血开颅手术20例。将URA25 mg稀释于10 mL生理盐水静注,若5 min后效果不明显可再注射25 mg,必要时将125 mg溶于125 mL液体中静滴。结果URA使用后SBP、DBP明显下降(P< 0.05)血压无反跳现象,心率无明显改变,ECG异常者亦无明显恶化。另外,URA不增加颅内压,尤适于高血压脑出血手术患者。

（7）甲状腺切除术 原发性甲亢患者24例,随机分用药组和对照组。其中URA组病人于切皮前静脉注射URA0.5 mg/kg,其余操作两组一致。结果URA患者的SBP、DBP、RPP明显比对照组平稳,对HR影响较小。URA能有效预防甲状腺次全切除手术中的高血压反应,因而能增加甲亢病人围术期的安全性。在甲状腺手术中URA合用美托洛尔效果更理想。 另外,在心脏直视术、肾移植手术和肾上腺手术、喉显微手术等围术期过程中以URA控制高血压均取得满意效果。有人专门研究对于围术期老年人高血压URA的用量,结果表明推注10 mg较为适合。最近国外有报道在急性心肌梗塞病人做完心脏支架术后应用URA可明显改善心肌灌流及左心室功能的恢复。

5.用于辅助体外循环降温 URA可改善外周循环,改善组织灌注及供氧,有助缩小机体中心和外周温度,防止酸中毒。URA用量0.5～1.0 mg/kg效果较为满意。

6.良性前列腺肥大 在观察口服URA治疗高血压病人时,6例患者伴前列腺肥大,治疗后排尿困难等症状得到缓解。

7.神经原性膀胱功能障碍 URA改善神经原性膀胱功能障碍病人的排泄功能是十分有效的,且副作用少(治疗组出现2例,安慰剂组6例)。

【不良反应及禁忌症】

URA使用后可能出现一些短暂性的低血压反应,如头疼、头晕、恶心等,发生率低,患者能耐受,无严重不良反应。主动脉狭窄或动静脉分流患者(血流动力学无效的透析分流除外)禁用。哺乳期妇女禁用。

【主要参考资料】

[1]谭少玲,薛秀清,肖小燕,黄少华.乌拉地尔的临床应用及研究进展[J].广东药学院学报,2001(01):28-31.

[2]李雯,吴桂英,马晓青,杜孟洪,王盼盼,张文亚,陈水库.乌拉地尔的合成改进[J].高校化学工程学报,2013,27(01):131-135.

[3]周军红. 乌拉地尔的合成及多晶型分析[D].天津大学,2006.