34157-83-0 / Cell/Nat Med/JCI Insight |雷公藤红素有望成为世界首款减肥中药类药物，减肥效果胜过手术！

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尽管医学取得了重大进步，但尚未发现有效的肥胖症药物治疗方法。二十年前瘦素的发现为治疗肥胖带来了希望。然而，瘦素抵抗的发展一直是一个很大的障碍，减轻了以瘦素为中心的肥胖治疗。

2015年5月21日，哈佛医学院Umut Ozcan团队在Cell在线发表题为“Treatment of Obesity with Celastrol”的研究论文，该研究使用计算机药物筛选方法，发现从雷公藤植物根部提取的五环三萜烯雷公藤红素（Celastrol）是一种强大的抗肥胖剂。雷公藤红素抑制食物摄入，阻止能量消耗的减少，并通过增加瘦素敏感性使高瘦素饮食诱导的肥胖 (DIO) 小鼠体重减轻高达 45%，但它在瘦素缺乏 (ob/ob) 和瘦素受体缺乏 (db/db) 小鼠模型中无效。这些结果表明雷公藤红素是一种瘦素增敏剂，是一种有前途的治疗肥胖症的药物。

另外，2019年3月4日，哈佛医学院Umut Ozcan团队在Nature Medicine在线发表题为“IL1R1 is required for celastrol’s leptin-sensitization and antiobesity effects”的研究论文，该研究通过对雷公藤红素处理的 DIO、lean 和 db/db 小鼠的下丘脑转录组进行时间分辨分析，将白介素 1 受体 1 (IL1R1) 确定为雷公藤红素作用的介质。该研究证明 IL1R1 缺陷小鼠完全抵抗雷公藤红素在瘦素致敏和治疗肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎中的作用。因此，该研究发现IL1R1 是雷公藤红素代谢作用的“看门人”。

2021年9月22日，郑州大学，德克萨斯大学西南医学中心，复旦大学等多单位合作在JCI Insight在线发表题为“PERK in POMC neurons connects celastrol with metabolism”的研究论文（传送门），该研究调查了阿黑皮素原特异性（POMC 特异性）PERK 缺乏对能量平衡和葡萄糖代谢的影响。在 POMC 神经元中缺乏 PERK 的雄性小鼠在高脂肪饮食下表现出能量平衡的改善，显示食物摄入量和体重减少，与葡萄糖和胰岛素耐受性的变化无关。在 POMC 神经元中具有 PERK 缺陷的小鼠中，雷公藤红素诱导的瘦素敏感性和能量平衡的改善减弱，从而扩展了这些观察结果。总而言之，这些数据表明雄性小鼠中 POMC 特异性 PERK 缺陷可提供针对 DIO 的保护，可能为治疗糖尿病和代谢综合征提供新的治疗靶点。

2008 年，世界卫生组织 (WHO) 估计全球有 14 亿成年人超重；其中，2 亿男性和 3 亿女性肥胖。据预测，到 2030 年，世界上将有超过 10 亿人肥胖。肥胖是导致 2 型糖尿病、心血管疾病、高血压和非酒精性脂肪性肝炎等疾病的主要原因，所有这些疾病都会降低生活质量和寿命。

从外周到中枢神经系统 (CNS) 的营养和激素输入由维持生物体能量平衡的复杂神经元回路调控。瘦素是一种脂肪细胞衍生的激素，它是将有关外周能量储存的信息传递到中枢神经系统的主要信使。。然而，利用瘦素的厌食作用治疗肥胖症的最初希望很快就破灭了，因为很明显，尽管在肥胖的小鼠模型和肥胖的人类中存在非常高水平的循环瘦素，但这种激素在产生饱腹感和抑制食欲方面是无效的。尽管进行了长期的研究努力，但尚未发现可以减轻瘦素抵抗的药物。

文章模式图（图源自Cell）

内质网 (ER) 稳态的扰动主要由未折叠蛋白的积累引发，导致称为 ER 应激的状况的发展和激活称为未折叠蛋白反应 (UPR) 的复杂信号级联反应。内质网应激与多种代谢疾病的病理生理学密切相关，包括肥胖。先前的观察表明，大脑中内质网应激的增加在瘦素抵抗的发展以及肥胖的发展中起着核心作用。具体而言，神经元中 X-box 结合蛋白 1 (XBP1) 的消耗会导致内质网应激增加、严重的瘦素血症、瘦素抵抗和肥胖。另一方面，在体外和体内环境中过表达剪接形式的 XBP1 (XBP1S) 会增加瘦素敏感性。

使用不同的操作来干扰 ER 系统以减少 ER 胁迫可能会产生不同的结果。例如，转录因子，如 XBP1S 或激活转录因子-6 (ATF6)，增加分子伴侣的表达并减少内质网应激，而SERCA2B的表达在肝脏中降低了内质网应激而不会改变伴侣蛋白的表达。在这两种情况下，内质网应激都会减少，但在一种情况下伴随着分子伴侣表达的上调，而在另一种情况下则没有。因此，根据具体的操作，从应激到非应激 ER 的转变可能具有不同的稳态结果，包括 ER 应激相关基因的表达增加、不变或减少。这意味着稳态 ER 条件可以随着同一组基因的上调或下调而表现出来。

该研究使用计算机药物筛选方法，发现从雷公藤植物根部提取的五环三萜烯雷公藤红素（Celastrol）是一种强大的抗肥胖剂。雷公藤红素抑制食物摄入，阻止能量消耗的减少，并通过增加瘦素敏感性使高瘦素饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠体重减轻高达 45%，但它在瘦素缺乏 (ob/ob) 和瘦素受体缺乏 (db/db) 小鼠模型中无效。这些结果表明雷公藤红素是一种瘦素增敏剂，是一种有前途的治疗肥胖症的药物。

ps：本文讨论的不是雷公藤，而是研究它的活性成分，雷公藤红素，这是单一成分，作用机理比较清楚，不涉及雷公藤其它毒性不明的化学成分。千万不要等同于雷公藤哦！

参考消息：

DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.05.011

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0358-x

https://insight.jci.org/articles/view/145306