34140-59-5 / 马来酸曲美布汀

背景及概述^[1][2]

马来酸曲美布汀是一种治疗慢性胃炎引起的消化道症状和肠易激综合症的药物。它是一种非竞争性解痉药，具有轻度阿片受体亲和力，具有明显的抗5-羟色胺作用，可以调控胃肠道的自率运动，增加电生理刺激和离体豚鼠大肠和回肠收缩的同步性。马来酸曲美布汀不影响正常的胃肠道运动，可以双向调节非正常运动。近年来，随着对其作用机制的深入探讨，马来酸曲美布汀对肠易激综合症(IBS)、胃肠道功能失调的治疗作用逐渐得到医学界的肯定。

制剂^[1]

马来酸曲美布汀作为一种安全性较高的药物，儿童、孕妇均可以服用。为适应各种人群的使用，现有多种口服剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂等。由于马来酸曲美布汀有苦味，高热、高湿条件下不稳定，为此，法国专利文献FR 2468364以 乙基纤维素为囊材制备了马来酸曲美布汀微球，可以在一定程度上掩盖马来酸曲美布 汀的苦味，提高其稳定性，缺点是释放不完全。FR 2506613以乙基纤维素、胃溶性聚合物制备了马来酸曲美布汀微球，结果在载药量为15％时，在人工胃液中17分钟释放药物达50％。EP 0076515，EP 0076428，EP 0099109陆续调整包衣材料的比例，使制得的微球在理想的掩盖苦味、提高稳定性的同时，释放效果得到改善，然而，颗粒包衣使生产成本升高。

CN200610049395提供一种能掩盖马来酸曲美布汀苦味、起效快、稳定性高、生产成本低的马来酸曲美布汀分散片。制备举例如下：

马来酸曲美布汀 100g

聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)XL 80g

微晶纤维素 100g

酒石酸 1.0g

桔子香精 0.5g

8％淀粉浆(含1％十二烷基硫酸钠) 16.5g

硬脂酸镁 1.0g

称取上述处方量的马来酸曲美布汀粉碎，与粉碎的酒石酸、PVPP与微晶纤维素 混匀，取阿司巴甜按等量递加法与上述物料混匀。取8％淀粉浆制软材，过16目筛。于60℃下干燥60分钟。取出颗粒，整粒，加入桔子香精、硬脂酸镁，混匀。压片。

与现有技术相比，本发明的优点在于：马来酸曲美布汀分散片崩解迅速，起效快，服用方便，可以吞服、吮服或分散后服用。采用甜味剂和芳香剂复合，能够完全掩盖马来酸曲美布汀的苦味，因此分散片没有苦味。

药理作用^[2]

对消化道运动的影响 胃运动调节作用离体试验结果提示，本品在浓度为10-5g/ml 时可使豚鼠胃前庭部环状肌自律运动的振幅减小，增加不规则微弱运动的频率和振幅，使其趋于规律的节律性收缩。胸部迷走神经切断的麻醉犬静脉注射给予本品3mg/kg，可使其胃的不规则运动趋于规律化。人静脉注射给予本品1mg/kg后，发现可抑制消化系统疾病患者胃幽门部运动机能亢进肌群的运动，也可增进运动机能低下肌群的运动。 对消化系统推进性运动的影响成人空肠内给予本品4～6mg/kg，可诱发消化道生理性推进运动。

对胃排空功能的影响慢性胃炎患者口服本品200mg，可使胃排空功能的减弱得到改善，也可使胃排空功能亢进得到抑制。 肠运动调节作用离体试验结果提示，在浓度为10-5g/ml时，对张力低下 (低负荷) 的豚鼠结肠平滑肌，有增加张力的作用；对张力增加 (高负荷) 的豚鼠结肠平滑肌，有降低张力，减小振幅的作用。人静脉注射本品50mg，可抑制新斯的明引起的运动亢进，使回肠、上行结肠、状结肠运动恢复至负荷前水平。 食管下端括约压 (LESP) 的调节作用麻醉狗静脉注射给予本品0.6mg/kg，能降低四肽促胃泌素引起的内压上升，也可使肠促胰液素引起的内压降低得到回升。 对消化道平滑肌的作用离体试验结果提示，在阿托品、酚妥拉明、 心得安以及河豚毒素等的存在时，本品对豚鼠胃前庭部环状肌仍有作用。切除麻醉犬胸部迷走神经后，本品对消化道运动仍有作用。提示本品对消化道平滑肌具有直接作用。镇吐作用本品对阿朴吗啡诱发的犬呕吐抑制作用较弱。犬静脉注射3mg/kg或经口给予本品60mg/kg，可以明显延长硫酸铜诱发呕吐所需时间。

毒理作用^[2]

重复给药毒性：大鼠经口给予马来酸曲美布汀 (剂量为400mg/kg/日以上连续给药1个月或200mg/kg/日以上连续6个月)，出现以胃前部粘膜角质化亢进和过多组织增生为特征的粘膜障碍。猎兔犬经口给予马来酸曲美布汀 (剂量为 100mg/kg/日以上连续给药1个月或25mg/kg/日以上连续6个月)，出现肌酐和尿素氮上升，尿蛋白、尿糖阳性化和肾小管上皮细胞再生性变化等肾功能障碍。上述变化在停药后1～2个月消失或趋于消失。

药代动力学^[2]

动物 (大鼠，狗，小鼠，兔子) 口服给药后，马来酸曲美布汀在肠道几乎完全吸收，94%的口服剂量的马来酸曲美布汀以各种代谢产物的形式从肾脏排出。达峰时间为1小时。胎盘转运很少：怀孕的大鼠以30mg/kg的剂量给予马来酸曲美布汀 (C14标记) ，胎儿和羊水中的放射性最大值小于给药剂量的0.02%。哺乳期大鼠8小时内只有0.04%的药物从乳汁排出。放射自显影研究显示大部分马来酸曲美布汀集中在大鼠的肠道。在人体内，单剂量给药后 (2mg/kg) ，达峰时间为1小时，消除半衰期约为 2小时。马来酸曲美布汀的主要代射产物为2-苯基-2-二甲氨基丁醇 (DPB) 和3，4，5- 三甲氧基苯甲酸 (TMBA) ，主要在肝脏中产生，由尿、粪便排出。20名健康受试者口服马来酸曲美布汀100mg，曲美布汀的消除半衰期约为9.23±2.31小时，达峰时间和达峰浓度分别为0.9±0.4小时和40.93±20.30ng/ml。

临床应用和适应症^[2]

胃肠道功能紊乱引起的食欲不振、恶心、呕吐、嗳气、腹胀、腹鸣、腹痛、腹泻、便秘等症状的改善。肠易激综合症。

不良反应^[2]

本品毒性较低，不良反应少而轻微。偶见：胃肠道：腹泻、肠鸣、便秘、呕吐。中枢神经系统：困倦、眩晕、头痛、疲劳。 皮肤：皮疹、冷热感觉。 肝功能改变：转氨酶升高。其他：口渴、口内麻木和心动过速。

主要参考资料

[1] CN200610049395.X 马来酸曲美布汀分散片

[2] 马来酸曲美布汀分散片说明书