340-07-8 / 1-三氟乙酰基哌啶的制备和应用

背景及概述^[1]

1-三氟乙酰基哌啶可用作医药合成中间体。如果吸入1-三氟乙酰基哌啶，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

制备^[1]

1-三氟乙酰基哌啶的制备如下：将哌啶（5.8mL，58.8mmol）加入到250mL双颈圆底烧瓶中，该烧瓶预先装有二氯甲烷（45μL）和三乙胺（12.2mL，88.2mmol）的混合物。向该混合物中加入三氟乙酸酐（11.5mL，81.8mmol），将所得反应混合物在室温下搅拌3-4小时，并通过TLC和GC（20％乙酸乙酯的己烷溶液）监测反应完成。反应完成后，反应混合物用水，碳酸氢钠和稀HCl萃取。分离有机层并真空干燥。将得到的淡黄色液体1-三氟乙酰基哌啶（8.5g，79.8％）进行NMR和IR光谱分析。

应用^[1]

1-三氟乙酰基哌啶可用作医药合成中间体。如发生如下反应：

具体步骤为：向装有机械搅拌器和氮气入口的250mL双颈圆底烧瓶中加入化合物26（5g，23.6mmol），THF（50mL）和TMEDA（3.9mL，25.9mmol）。将所得混合物在环境温度下搅拌直至固体完全消失。之后，将反应温度降至-20℃，然后逐滴加入正丁基锂（84.2mL，106mmol），加入正丁基锂是放热反应，因此反应温度由添加率。添加完成后，将反应混合物在0℃-5℃下搅拌2小时，将所得混合物的温度再次降至-15℃，在此温度下，1-三氟乙酰基哌啶67（10.17mL，78.74mmol）一次加入（立即加入1-三氟乙酰基哌啶67，以避免由于二聚作用而形成副产物）。通过TLC（20％乙酸乙酯的己烷溶液）和GC监测反应进程。反应完成后，通过逐滴加入预先冷却的饱和氯化铵（25mL）淬灭反应混合物，分离有机层并用水（50mL），盐水溶液（50mL）洗涤并经无水Na2SO4干燥。通过旋转蒸发仪蒸发所得有机层，得到化合物27（1.99g，28％）；为黄色固体。所得产物的TLC和GC表明存在10％原料。通过使用60-120目硅胶的快速柱色谱法纯化粗产物。用乙酸乙酯和己烷（1：9）作为流动相洗脱纯产物。合并合适的级分，真空蒸发溶剂，得到产物。通过FT-IR，1H-NMR13C-NMR光谱和元素分析确认纯化的化合物。

主要参考资料

[1] WO2018154414 METHOD FOR THE MANUFACTURE OF EFAVIRENZ