338-98-7 / 醋酸异氟泼尼松的制备

背景及概述^[1]

醋酸异氟泼尼松是一种泼尼松龙衍生物。泼尼松龙及其衍生物是中效肾上腺皮质激素类药物，在临床上应用广泛，其产品有：泼尼松龙、泼尼松龙醋酸酯。泼尼松龙磷酸钠等等。其疗效与泼尼松相当，抗炎作用较强，是氢化可的松的3～5倍，但水盐代谢作用很弱，一般不易引起水电解质紊乱等副作用。目前产品有口服剂和注射用，也可以外用于皮肤。

制备^[1]

环氧反应：9，11‑环氧‑17α‑羟基‑1，4‑二烯‑孕甾‑3，20‑二酮

在反应瓶中加入10g的17α‑羟基‑1，4，9‑三烯‑孕甾‑3，20‑二酮(CN1896090)，50ml的丙酮，搅拌，降温到0℃，在30分钟内加入二溴氰基乙酰胺6.5g，保持在5‑10℃下反应1.5小时，加入10％碳酸钠水溶液中和到PH＝6.5，控制温度在5±2℃，于1小时内加入10％氢氧化钠水溶液10ml，控温5±2℃下反应2小时，醋酸中和到PH＝7，减压浓缩至没有丙酮味，稀释到冰水中，过滤，干燥，得到10.5g环氧物(9)。

开环反应：9α‑氟‑11β，17α‑二羟基‑1，4‑二烯‑孕甾‑3，20‑二酮

反用瓶中加入10.5g环氧物(9)，60ml四氢呋喃，搅拌，降温到‑5℃，加入30ml47％氟化氢水溶液，保持在‑5～0℃反应1小时，稀释于冰水中，使用氨水调节至PH＝7，过滤，干燥，得到10.3g的开环物(10)。

上碘反应：9α‑氟‑21‑双碘‑11β，17α‑二羟基‑1，4‑二烯‑孕甾‑3，20‑二酮；

反应瓶中加入甲醇50ml和四氢呋喃30ml，氧化钙6g，另外一容量瓶中以90ml甲醇溶液无水氯化钙8.3g，溶清后取出1/4，加入反应瓶中，余者溶解碘粒14.5g，反应瓶中加入10.3g的开环物(10)，充氮气，控温于0±5℃，滴加碘溶液，约3小时滴完，再反应1小时后，将反应液稀释于600ml的2％氯化铵水溶液中稀释，搅拌1小时，静置1小时，过滤，水洗至中性，得到湿品碘化物(11)，本品不稳定，无需干燥，放置时间不宜过长，待用。

置换反应：9α‑氟‑11β，17α，21‑三羟基‑1，4‑二烯‑孕甾‑3，20‑二酮‑21‑醋酸酯

反应瓶中加入DMF50ml，醋酸1ml，醋酸钠1.5g，加入碘化物(11)，室搅拌1小时后升温至35℃再搅拌1小时，之后再升至60±2℃搅拌2小时，降至室温，稀释于500ml饱和氯化钠水中稀释，以50ml氯仿提取产物三次，合并有机相，水洗至中性后，浓缩，小体积时冲入乙酯，析出固体，0±2℃静置2小时，过滤，少量乙酯洗涤物料，干燥，得10.1g的醋酸异氟泼尼松。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN200710061258.2 泼尼松龙及其衍生物的制备