336191-15-2/8-苄基-2,8-二氮杂-螺[4,5]葵烷的制备

背景及概述^[1]

8-苄基-2,8-二氮杂-螺[4,5]葵烷是一种医药中间体，有文献报道其可以用于制备化合物2-{[8-甲基-2-乙基-6-(2-甲磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈，该化合物是一种ATX抑制剂，其能够与ATX结合并抑制ATX的活性。

制备^[1]

(1)2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)乙酸甲酯的制备

将4-苄基哌啶酮(3.79g,20mmol)和甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦(8.03g，24mmol)溶于甲苯(50mL)中，加热回流反应过夜。待反应液冷却，旋干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得淡黄色油状物3.18g，收率：65％。表征数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.35-7.28(m,5H),5.66(s,1H),3.70(s,3H),3.54(s,2H),3.01(m,2H),2.54(m,4H),2.35(m,2H)。

(2)2-(1-苄基-4-(硝基甲基)哌啶-4-基)乙酸甲酯的制备

将2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)乙酸乙酯(3.18g,13.0mmol)溶于THF(60mL)，加入硝基甲烷(1.41mL,26.0mmol)和1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(13mL)，加热回流反应过夜。待反应液冷至室温，旋干，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得无色油状物3.6g，收率：91％。表征数据为：¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.35-7.28(m,5H),4.74(s,2H),3.71(s,3H),3.54(s,2H),2.60(s,2H),2.49(m,4H),1.73(m,4H)。

(3)8-苄基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮的制备

将2-(1-苄基-4-(硝基甲基)哌啶-4-基)乙酸甲酯(3.6g,11.7mmol)溶于THF(50mL)和水(20mL)中，加入铁粉(6.5g,117mmol)和氯化铵(1.26g,23.5mol)，75℃反应6小时。待反应液冷至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，经石油醚打浆得1.6g白色固体，收率：56％。表征数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.32-7.26(m,5H),6.11(s,1H),3.51(s,2H),3.19(s,2H),2.42(m,4H),2.21(s,2H),1.69(m,4H)。

(4) 8-苄基-2,8-二氮杂-螺[4,5]葵烷的制备

将四氢锂铝(0.56g,14.7mmol)悬浮于THF(15mL)中，冷却至0℃，滴加8-苄基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮(1.3g,4.1mmol)的THF(15mL)溶液，于60℃加热反应6小时。待反应液冷至室温，滴加水(0.6mL)淬灭反应，再滴加15％NaOH(0.6mL)，搅拌10分钟后，加入无水硫酸钠(10g)，继续搅拌15分钟后，硅藻土过滤，旋干得淡黄色油状物1.2g。

参考文献

[1] [中国发明] CN201810903939.7ATX抑制剂及其制备方法和应用