336191-15-2/8-苄基-2，8-二氮杂-螺[4，5]葵烷的制备和应用

背景及概述^[1]

8-苄基-2，8-二氮杂-螺[4，5]葵烷可作为医药合成中间体，可由2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮和苯甲醛通过还原胺化反应制得。

制备^[1]

8-苄基-2，8-二氮杂-螺[4，5]葵烷制备如下：

三乙酰氧基硼氢化钠（1.3g，5.9mmol）与2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮（0.75g，3.9mmol）和苯甲醛（0.63g，5.9mmol，0.60mL）的NMP（20mL）溶液混合，搅拌3h，将反应混合物用乙酸乙酯稀释至200mL，并用1M碳酸氢钠溶液（100mL）洗涤。将有机层干燥（MgSO₄），过滤并在聚苯乙烯上用磺酸处理（1.4mmol/g，7.0g，9.8mmol），静置18小时。柱层析过滤，用二氯甲烷（3×50mL）洗涤，并用10％三乙胺的MeOH溶液（5×50mL）洗脱，蒸发合并的滤液，得到棕褐色固体8-苄基-2，8-二氮杂-螺[4，5]葵烷（372mg，39％）。

应用^[1]

8-苄基-2，8-二氮杂-螺[4，5]葵烷制备8-苄基-2-（4-（萘-2-基）嘧啶-2-基）-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷的方法如下：

在氮气气氛下，将8-苄基-2，8-二氮杂-螺[4，5]葵烷（0.16g，0.66mmol）溶于THF（3mL）中，在冰浴中冷却，与2.0M的氢化锂铝的THF溶液（0.65mL，1.3mmol）反应。除去冰浴，并将反应混合物加热至60℃达2小时，冷却至室温，用水（0.5mL）处理并搅拌18小时。过滤混合物，用MeOH（2×10mL）洗涤，蒸发至干，得到棕褐色油（127mg，84％）。将该油（30mg，0.13mmol），DIPEA（20mg，0.16mmol）和2-氯-4-（萘-2-基）嘧啶（38mg，0.16mmol）溶于DMSO（1mL），加热至100°C8小时，将反应混合物用乙酸乙酯（50mL）稀释，用1M碳酸钠溶液（25mL），水（2×25mL）和盐水（25mL）洗涤，将有机层干燥（MgSO₄）并蒸发，粗产物在硅胶上纯化，用50-100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到32mg（63％）8-苄基-2-（4-（萘-2-基）嘧啶-2-基）-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，纯度＞95.0％。

参考文献

[1]WO2009026319