335654-06-3 / 2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备

概述^[1]

2‑氯‑7H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶是一种重要的药物中间体，报道的多种激酶抑制剂均以此为关键中间体。

制备^[1]

下述制备方法反应条件比较温和，每步产率都比较高。并且后处理简单，易操作，适合工业化大生产。

化合物VII的合成

化合物VI(1000g，5.32mol，1.0eq.)，三乙胺(2240mL，15.6mol，3.0eq.)和DMAP(65g，0.532mol，0.1eq.)溶于5L EA。在冰浴下，向其中滴加二碳酸二叔丁酯(1160g，5.32mol，1.0eq.)的EA(500mL)溶液。加完后室温搅拌0.5h。反应结束。将溶剂蒸干，重结晶(石油醚PE/EA)得到化合物VII白色固体1374g，收率：90％。1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ(ppm)7.72(d，J＝3.3，1H)，6.66(d，J＝3.3，1H)，1.71(s，9H)。

化合物VIII的合成

在10L的反应瓶中，加入化合物VII(619g，2.148mol，1.0eq.)，三乙胺(239.1g，2.363mol，1.1 eq.)，钯碳(10％，12.8g)，EA(7.5L)，在常压下通入氢气。反应完后，过滤，浓缩，重结晶(PE/EA)得到化合物VIII白色固体736g，收率：70％，纯度：99％。LC‑MS(ESI+APCI)Calcd for C6H4ClN3：253.69；found[M+H]+254。1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ(ppm)8.85(s，1H)，7.69(d，J＝4.1，1H)，6.61(d，J＝4.0，1H)，1.71(s，9H)。

化合物I即2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成

10L四口瓶，加入化合物VIII(630g，2.48mol，1.0eq.)，DCM(2.7L)，在冰浴下加入TFA(857g，7.51mol，3.0eq.)。加完后室温反应3h.浓缩后，倒入冰水中，不断搅拌，有固体析出，用NaOH水溶液调至中性，过滤，烘干得到化合物I白色固体397g，收率：100％，纯度：99％。1H NMR(400M Hz，DMSO‑d6)δ(ppm)12.36(br，1H)，7.61(dd，J＝2.4，3.4，1H)，6.64(dd，J＝1.7，3.5，1H)；LC‑MS(ESI+APCI)Calcd for C6H4ClN3：153.57；found[M+H]+154.1。

主要参考资料

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201210104835.2 一种合成2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的中间体及其制法