334618-23-4/(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐是重要的化工及医药药物合成中间体

【概述】

( R)-3-氨基哌啶双盐酸盐作为一手性化合物，是重要的化工及医药药物合成中间体，在化工及医药界有着重要的应用，是新型精细化工，低毒农药，高附加值医药以及化学助剂的重要中间体，医药界主要用来合成二肽基肽酶 IV( DPP-IV) 抑制剂，如曲格列汀，阿格列汀等糖尿病药物，市场需求量大，具有一定的研究意义。

【简介】

中文名：(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐

别 名：(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐

英文名：( R)-3-aminopiperdine dihydrochloride

分子式:C5H14Cl2N4

分子量:173.087

CAS 号：334618-23-4

性 状：白色至类白色晶体。

熔 点：190-195 ℃。

结构式：

【合成工艺】

（R)-3-氨基哌啶双盐酸盐主要有以下几种合成方法: 1、以 3-氨基吡啶为起始原料，经催化氢化还原得到外消旋的 3-氨基哌啶，然后用手性试剂拆分，得到( R)-3-氨基哌啶，此方法收率较低，且在催化还原 3-氨基吡啶时需要高压釜和价格昂贵的催化剂，实际操作中比较困难； 2、以 D-鸟氨酸盐酸盐为起始原料，在-78-45 ℃之间与二氯亚砜反应，再通过强碱性阴离子交换树脂得到( R)-3-氨基哌啶-2-酮粗品，纯化后通过 LiAlH4还原成(R)-3-氨基哌啶，最后成盐酸盐，此方法以手性原料鸟氨酸为起始原料，合成过程中会出现外消旋现象，同时鸟氨酸的价格昂贵，反应在深低温(-78 ℃) 条件下进行，操作性较差，同时用到了容易爆炸的四氢铝锂，增加了操作成本； 3、以烟酰胺为原料通过催化氢化还原，Boc 保护，Hofman 降解，手性拆分，脱保护成盐酸盐，此步反应条件较前几个路线较为温和，虽然在烟酰胺的催化氢化时条件较为苛刻，但是有很大的改进空间；4、以外消旋的3-哌啶甲酰胺为原料，通过细菌( Cupriavidussp. KNK-J915 )将(S)-3-哌啶甲酰胺分解，得到(R)-3-哌啶甲酰胺，然后氨基的 Boc 保护，Hofman降解，脱保护成盐酸盐，此方法较为新颖，通过细菌( Cupriavidus sp. KNK-J915) 将S 构型的异构体作为碳源分解而得到相反构型的 R 型异构体，但是细菌分解的分离工艺要求很高，操作成本大，目前暂时难以实现工业大规模生产；

【工艺改进】

采用 D-扁桃酸拆分外消旋的3-哌啶甲酰胺，降低了成本，同时S-3-哌啶甲酰胺可以回收，但是3-哌啶甲酰胺和D-扁桃酸的价格还是相对较为昂贵，同时由于没有实现工业化生产，很难实现市场稳定的供应。开发探索设计出了一条操作简便、收率较高、有适于工业应用价值的路线，即以 3-哌啶甲酸乙酯为原料，经手性拆分，Boc保护，胺解，Hofman 降解，脱保护成盐酸盐。

【应用前景】

(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐其主体结构属于哌啶类化合物。哌啶俗称六氢哌啶，主要用于制造止痛药、局部麻醉药等合成药物，以及环氧树脂固化剂、橡胶硫化剂、催化剂等，是重要的新型杂环类化合物。哌啶衍生物在医药领域被广泛应用，目前此类化合物作为中间体合成的药物种类繁多，有些药物应用广、疗效快、毒副作用小，广泛应用于临床治疗中，具有其它药物不可替代的作用。从上世纪二十年代初开始着力于哌啶类化合物的研究，先后针对哌啶环上不同的取代基提出了一些合成方法；并将所合成的化合物应用到医药领域，开发出的许多哌啶类药物在临床治疗中得到了广泛的应用。近几年以哌啶化合物合成的新药报道很多，其应用领域也有了一些新的突破。随着医药事业的发展，哌啶胺类化合物将会越来越受到广大化学工作者和医药工作者的关注。

【参考文献】

[1]江洁滢,游莉,邓俊丰,张晓,刘瑜.(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐的合成工艺研究[J].化学研究与应用,2015,27(05):730-732.

[2]陆潮勇. （R）-3-氨基哌啶双盐酸合成工艺改进[D].华东理工大学,2011.