33184-16-6/5-氟-2-甲基苯甲酸的应用

概述

【英文名称】5-Fluoro-2-methylbenzoic acid

【分子式】C8H7FO2

【分子量】154.138

【CA登录号】33184-16-6

【物理性质】白色至淡黄色晶体粉末，密度：1.3±0.1 g/cm3；沸点：262.1±20.0 °C at 760 mmHg；闪点：112.3±21.8 °C；熔点：130-132°C。折射率：1.533。

【制备和商品】国内外试剂公司均有销售。

【注意事项】吸入、皮肤接触和吞食有害。 本产品只能由具有适当资格的人员处理或在其密切监督下处理。在处理和使用具有潜在危险的化学品时，谁应该考虑到火灾，储存在密闭容器中。

应用

一种医学中间体。如可以作为Rucaparib，首个进入临床实验的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 （PARP） 抑制剂的合成原料[1]。后者是辉瑞医药开发的一种有效的抗肿瘤药品。也用于制备作为大麻素受体配体的新型亚氨基噻唑衍生物[2-4]。也是一种重要的电子化学品光引发剂的原料。

图1：采用5-氟-2-甲基苯甲酸作为第一步反应物合成抗癌药物Rucaparib的步骤[1]

制备

目前，关于5-氟-2-甲基苯甲酸的合成方法主要有以下几种：（1）Johansson等人在强碱性条件下直接加热水解5-氟-2-甲基苯腈，得到5-氟-2-甲基苯甲酸。方法简单，收率也很高，但原料5-氟-2-甲基苯腈的合成路线比较复杂，成本较高[5]。（2）Brunck等人以2-溴-5-氟甲苯为原料，通过格式反应，得到镁盐，再与干冰反应得到5-氟-2-甲基苯甲酸[6]。Rudolph等人以2-溴-5-氟甲苯为原料，通过低温下（-78℃）与丁基锂发生锂化反应，再与干冰反应得到5-氟-2-甲基苯甲酸[7]。这两种方法反应条件都比较苛刻，要求无水无氧下反应，锂化反应还要求超低温操作，不利于工业化放大生产。而且原料2-溴-5-氟甲苯的合成也比较复杂，成本较高。（3）Gohier等人以5-氟苯甲酸为原料，与仲丁基锂或叔丁基锂直接发生拔氢反应，得到锂盐，再与碘甲烷发生置换反应，得到5-氟-2-甲基苯甲酸[8]。这类反应不仅反应条件苛刻，而且异构体较多，精制麻烦，收率较低。

参考文献：

[1] 耿元硕, 胡珀, 王欣,等. 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂Rucaparib的合成研究[J]. 精细化工中间体, 2012, 42(005):48-52.

[2] Hardy, J., et al.: Science, 297, 353 (2002).

[3] Mathis, C., et al.: J. Med. Chem., 46, 2740 (2003).

[4] Zeng, F., et al.: Bioorg. Med. Chem. Lett., 16, 3015 (2006).

[5] WO2004110344，2004.12.23

[6] US6342504,2002.01.29

[7] WO2004050651,2004.06.15

[8] Journal of Organic Chemistry,70(4)，1501-1504;2005