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贝曲西班（Betrixiban）属于直接作用于 Xa 因子的新的、选择性好、口服有效的抗凝药，具有潜在的预防膝盖术后栓塞和中风后心房震颤，目前正处于Ⅲ期临床试验，全球范围的Ⅲ期临床试验主要对贝曲西班在静脉血栓栓塞高危患者中的作用进行评估。它是由波托拉制药公司（Portola Pharmaceuticals）研发，2009年与美国默克公司（Merck）合作开发进行临床研究，2011年3月它与默克公司终止合作后继续研发，由波托拉制药公司独自进行临床研究阶段。同已经上市的丝氨酸蛋白酶 Xa 因子抑制剂相比，贝曲西班因具有不能被细胞色素 P450 3A4（CYP3A4）代谢的特点，降低了药物与药物相互作用的风险。贝曲西班的Ⅱ期的临床试验数据显示，它与低分子肝素有着相似的疗效性和安全性。贝曲西班是通过胆汁排泄的，因此肾功能不全的血栓患者可以从中获益。对贝曲西班在美国和加拿大进行探索性临床试验显示，215例髋关节术后患者按照 2 : 2 : 1 随机入组贝曲西班 15mg、40mg 组（剂量采用盲法）和依诺肝素30 mg 组，结果静脉栓塞贝曲西班 15 mg 组为 20 %，40 mg 组为 15 %，依诺肝素组为 10 %，贝曲西班 15 mg 组无出血，贝曲西班 40 mg 组 2.4 %临床意义的非大出血，依诺肝素组 2.3 %大出血，4.6 %临床意义的非大出血，说明贝曲西班疗效有剂量依赖性，而且比依诺肝素耐受性好。
肝素、低分子肝素、华法林等传统抗凝血药，在使用上存在一定的限制，如：普通肝素需通过活化部分凝血酶时间（APTT）来定期监测；低分子肝素是静脉制剂；华法林因其起效很慢，需要频繁监测，它的国际标准化比值（INR）易波动而且无法预测，容易与其他药物或者食物相互作用，而且剂量需个体化等缺点，这些缺点极大地限制传统抗凝血药物在临床应用过程中的使用。近年来，研究新型抗凝药物已经成为临床研究的热点，贝曲西班具有广阔的应用前景，是值得研究者重视和研究的抗凝血药物，因此具有研究的价值。
合成方案一
2008 年，Kanter 等人报导了一条合成贝曲西班的实用方法（图 1-7）。该方法以 5-甲氧基-2-硝基苯甲酸和 2-氨基-5-氯吡啶作为起始原料，在三氯氧磷作用下发生酰胺化反应得 N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺，再经 H2还原得 2-氨基-N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基苯甲酰胺，然后与对氰基苯甲酰氯经酰胺化反应得 N-(5-氯-2-吡啶基)-2-[(4-氰基苯甲酰基)氨基]-5-甲氧基苯甲酰胺，然后与由二甲胺与己基锂取代反应得到的二甲氨基锂反应得到贝曲西班。
该路线使用了三氯氧磷和吡啶，毒性比较大，而且三氯氧磷具有腐蚀性，产生的含磷废水工业上不易处理，吡啶有强烈刺激性。还原反应容易产生脱氯的杂质，杂质会带入到最终产物里面，由于杂质与贝曲西班结构相似（如图 1-8），难以分离。
合成方案二
2011 年，Pandey 等人报导了另一种合成方法（图 1-9）。2-氨基-N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基苯甲酰胺和 4-(N, N’-二甲基甲脒基)苯甲酸盐酸盐，二者在缩合剂 EDCI 的作用下发生酰胺化反应得贝曲西班盐酸盐，然后在碳酸钠水溶液中中和得贝曲西班游离碱。
1.氨基-N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基苯甲酰胺的合成如路线一。合成 4-(N, N’-二甲基甲脒基)苯甲酸盐酸盐的方法有两种，方法一（如图 1-10）是以对氰基苯甲酸为原料，与甲醇发生酯化反应得对氰基苯甲酸甲酯，然后在氯化氢气体的催化作用下与乙醇发生加成反应得亚胺酯，再经二甲胺盐酸盐氨解得 4-(N, N’-二甲基甲脒基)苯甲酸甲酯盐酸盐，然后在碱性条件下水解得到目标产物。
2.(N, N’-二甲基甲脒基)苯甲酸盐酸盐的另一种合成方法（如图 1-11）是以对氰基苯甲酸乙酯为原料，与二甲胺与己基锂反应得的二甲氨基锂反应得 4-(N, N’-二甲基甲脒基)苯甲酸乙酯，然后在氢氧化锂作用下水解得 4-(N, N’-二甲基甲脒基)苯甲酸，再与盐酸成盐得目标化合物。
合成方案三
2014年，赵华等人报导了以5-甲氧基-2-硝基苯甲酸和2-氨基-5-氯吡啶作为起始原料的新方法（图1-12）。首先是5-甲氧基-2-硝基苯甲酸与草酰氯反应得到5-甲氧基-2-硝基苯甲酰氯，然后与2-氨基-5-氯吡啶酰胺化得到N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺，再经Fe还原得2-氨基-N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基苯甲酰胺，然后与对氰基苯甲酸经酰胺化反应得N-(5-氯-2-吡啶基)-2-[(4-氰基苯甲酰基)氨基]-5-甲氧基苯甲酰胺，与甲醇加成反应制得亚氨酸酯，再与二甲胺进行取代反应得到贝曲西班盐酸盐，然后水解得到贝曲西班。
[1]李建业. 贝曲西班合成新工艺研究[D].天津大学,2016.