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嘧啶是一类非常重要的杂环化合物，广泛应用于医药、农药领域。大量研究表明该类化合物具有较好的生物活性，如杀虫、杀菌、除草、抗病毒、抗癌等。近年来，由于嘧啶化合物具有高效、低毒、作用方式独特等优点，因此其分子设计、合成与生物活性研究仍然是杂环化合物研究中的一个十分活跃的领域。嘧啶衍生物作为受体酪氨酸激酶抑制剂并应用于治疗癌症。4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-腈，中文别名：2-甲硫基-4-氯-5-氰基嘧啶，英文名称： 4-chloro-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carbonitrile，CAS号：33089-15-5，分子式：C6H4ClN3S，分子量：185.634，密度：1.459 g/cm3，沸点：340.747ºC at 760 mmHg，是一种有机中间体。有文献报道4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-腈可用于制备甾体类抗雄激素化合物，经药理实验证明该类化合物具有良好的抗前列腺癌活性。
4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-腈可由4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯水解，再经氰化反应制备得到。关于4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-腈合成的报道较少，目前主要的合成方法是以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(EMME)和尿素为原料，经环合、取代、水解四步反应，合成了目标化合物，此路线操作简单，但反应收率较低。本研究经过多次试验，对4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-腈的合成路线进行改进和优化，提高了反应收率，更适合于工业化生产[1]。反应式见下图：
图1 4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-腈制备反应式图
向干净的20L反应瓶中，加入5kg水、5kg乙醇，搅拌均匀后。取固体氢氧化钠1.8kg，加入体系中搅拌30min.，至完全溶解。冰浴降温至25度以下，加入S-甲基异硫脲硫酸盐3.2kg，基本不放热，呈白色浑浊液。加毕，搅拌10min。滴加乙氧甲叉的乙醇溶液(3.88kg乙氧甲叉+1.5kg乙醇)，滴加初期放热，保温30℃以下，后面基本不放热，可加快滴加速度。滴完，升温至65-70℃反应1.5h。反应液趁热缓慢倒入10kg冰水中，搅拌20min。处理液离心机离心，得湿品4.6kg。70-75℃鼓风干燥，至恒重。得类白色固体3.6kg，液相98.2％，收率85.7％。
向干净的20L反应瓶中，加入上述类白色固体3.3kg，甲苯8kg，DMF 241g，呈浑浊液。室温滴加氯化亚砜1200g，滴加前1/2放热，后面基本不放热，可加快滴。滴完，30℃下搅拌30min.。取三氯氧磷1550g，滴加至反应液中。开启加热，缓慢加热至60℃左右，大量气体生成，保温55-60℃搅拌30min.。加热至65℃左右，反应液由浑浊逐渐变为黄色澄清液。反应1h，TLC检测原料反应完。反应液降至室温，分批缓慢倒入5kg冰水中，会放热，最好不要高于20℃。用乙酸乙酯萃取(1.5L*3)，合并有机相，用饱和碳酸钠溶液调pH至8，分液，收集有机相；依次用2L水，2L饱和氯化钠溶液洗涤。100g活性炭室温脱色30min.，过滤。无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，再加2L石油醚，15-20℃搅拌1h，析出固体。抽滤，滤饼用600ml石油醚淋洗。红外灯烘干，得白色固体即4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯2.7kg，液相98.5％，收率83.0％。
将2g(6.6mmol)原料4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯溶于10ml无水乙醇中，加入NaOH固体0.68g，水10ml，升温至 回流。1h后TLC显示反应完全。旋干乙醇，用6N HCl调PH至3，有大量固体析出。抽滤可得白色晶体1.69g，收率91.8％。
在500 mL茄形瓶中加入化合物(3)35.48 g，四氢呋喃80 mL和水30 mL，搅拌下慢慢加入 LiOH 10.9g，加完后室温搅拌2h.倒入冰水中,用乙酸乙酯(100 mL×2)提杂，水层用稀盐酸调pH=2,析出白色固体,减压过滤得产品 27.2 g，收率89.1 %。
[1] [中国发明] CN201910137484.7 4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法