手机扫码访问本站
微信咨询
紫杉醇是一类二萜类抗肿瘤药中最早的例子，它具有与细胞微管形成相关的独特作用机制。与文卡生物碱相比，紫杉醇增加聚合作用。在微管中，聚合稳定微管，并减缓解聚速度。这些作用导致细胞周期的G2晚期有丝分裂被阻断。紫杉醇是一种从太平洋紫杉树皮中提取的天然产物，但其他来源的研究或开发也在进行中。一些使用紫杉醇的临床试验正在进行中，而且紫杉醇似乎对几种肿瘤类型有效。3种紫杉醇被发现由细胞色素P-450酶代谢，但还不清楚生物转化反应是否会影响紫杉醇对人体的疗效。当紫杉醇作为24小时静脉输注给患者时，血浆中通常不存在代谢物。大概是因为代谢物优先与胆汁隔离。然而，使用3小时输液时间的方案越来越普遍，在这种情况下，血浆中检测到紫杉醇代谢产物对大鼠胆汁中紫杉醇的代谢进行了研究，从胆汁中分离出几种代谢产物，并对其结构进行了测定。Monsarrat等人已确定6-羟基紫杉醇是紫杉醇的主要代谢产物，但其详细分析尚未公布。由于紫杉醇和紫杉醇代谢产物的脱诺合成困难，人们在这些研究中的目标是分离出紫杉醇和紫杉醇代谢产物。
Stereoselective Construction of BC-Ring Unit of 19-Hydroxytaxol by Samarium(II) Iodide-Mediated Double Aldol Cyclization：（碘化钐介导的双羟醛环化法立体选择性构建19-羟紫杉醇BC环单元）
文献提供的数据表明，在人类中，紫杉醇在紫杉环的6个位置被区域性地羟基化，并且这种羟基是立体定位的，有轨电车在7个位置到达羟基。尽管其他人类紫杉醇代谢产物已知，6a-羟基紫杉醇的形成似乎是人类主要的紫杉醇生物转化反应，从人类肝微粒体、人肝切片和病人胆汁样本的研究来看。关于哺乳动物紫杉醇的比较生物学命运的数据很少。但是6a-羟紫杉醇显然不是紫杉醇在大鼠体内代谢的产物，而且，对已鉴定的大鼠代谢产物或未鉴定的小代谢产物的现有数据的分析没有证据表明大鼠改变了紫杉醇的紫杉环。因此，大鼠可能不是紫杉醇药理学研究的合适动物模型。似乎生物转化确实影响了紫杉醇对人类的疗效。6a-羟紫杉醇比紫杉醇的细胞毒性更小（图1），这一发现与金斯顿的结论一致，即修改紫杉环骨架会降低生物活性。
文献采用液相色谱/离子喷雾串联质谱法研究了紫杉醇在大鼠胆汁中的单羟基和二羟基代谢物的结构特征，包括C. Sottani、C. Minoia、A.CeloMo、M. Zucchetti、M.D'EnCalCI和R. Fanelli（快速共培养物），质谱。6α-羟基紫杉醇是大鼠胆汁中的主要代谢产物之一。对于结构的分配有两个论据：第一，在分子离子和T系列片段中观察到+16质量单位相对于母体药物紫杉醇的质量差异，但是不在S系列片段中，其中S和T系列片段对应于分子中相对不稳定键两侧的子结构。第二个论点是相对于3’-对羟基紫杉醇，参考一项研究，这些代谢产物已从人类粪便中分离出来。据我们所知，大鼠不产生6α-羟基紫杉醇。似乎更可能的是，上述文章中描述的代谢物实际上是2-间羟基紫杉醇。
与6α-羟基紫杉醇一样，2-M-羟基紫杉醇也具有一个额外的羟基t-片段，在3’-对羟基紫杉醇之后洗脱。此外，它在大鼠体内的出现已经在很早的紫杉醇中被描述过。代谢，例如，Sottani等人在论文引言中也提到了这一点，但在结果部分没有提到这一点。无法通过解释S-和2-M-羟基紫杉醇来区分6α-羟基紫杉醇和2-M-羟基紫杉醇。
仅T系列作为一个特征性差异，我们提出了6α-羟基紫杉醇在m/z 105处的片段，2-羟基紫杉醇在m/z 121处的片段与紫杉烷环系统中的苯基酮基相对应。获得的质谱仅高于m/z 290。在人类中，芳香族羟基3’-对羟基紫杉醇的形成被报道是由细胞色素P450亚型3A4介导的。相比之下，人特异性脂肪族羟基6α羟基紫杉醇的形成是由cyp2c8介导的。关于cyp3a4参与6α-羟基化的报道无法确认。综上所述，大鼠将紫杉醇代谢为3’-对羟基紫杉醇和2-间羟基紫杉醇，但缺乏人特异性CYP2C8介导的6α-羟基紫杉醇途径。
[1] Harris J W , Katki A , Anderson L W , et al. Isolation, Structural Determination, and Biological Activity of 6.alpha.-Hydroxytaxol, the Principal Human Metabolite of Taxol[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 37(5):706-709.
[2]Matsuo J I , Ogawa Y , Pudhom K , et al. Stereoselective Construction of BC-ring unit of 19-Hydroxytaxol by Samarium(II) Iodide-mediated Double Aldol Cyclization[J]. Chemistry Letters, 2004, 33(2):124-125.
[3]Kant J , Farina V , Fairchild C , et al. Synthesis and antitumor properties of novel 14-β-hydroxytaxol and related analogues[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1994, 4(13):1565-1570.
[4]Rahman A , , Korzekwa K R , Grogan J , , et al. Selective biotransformation of taxol to 6 alpha-hydroxytaxol by human cytochrome P450 2C8[J]. Cancer Research, 1994, 54(21):5543-5546.