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33069-62-4/经典抗癌药物「紫杉醇」的开发历程!

紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物。

紫杉醇因其新颖复杂的化学结构、显著的生物活性、全新独特的作用机制、奇缺的自然资源使其受到了植物学家、化学家、药理学家、分子生物学家的极大青睐,使其成为20世纪下半叶举世瞩目的抗癌新星。

经典抗癌药物「紫杉醇」的开发历程!

这样一个经典的药物究竟是怎样发现的呢?

带着这样的疑问,今天笔者就跟大家一起探究一下紫杉醇的开发历程。

紫杉醇的发现和结构确证

20世纪50年代,为了寻找安全有效的抗肿瘤新药,科学家将目光投入到自然界中的天然产物。

1955年,美国国家癌症研究所( National Cancer Institute,NCI)成立了癌症化疗国家服务中心来为NIH以外来源的化合物提供抗肿瘤筛选服务。

此后的20年间,研究人员总共收集并测试了3万多个样本。

1962年8月,美国农业部植物学家亚瑟·巴克雷(ArthurBarclay)在华盛顿州的一国家森林,采集到了太平洋紫杉的树枝、树皮和果实样本,这批样品被送到威斯康星校友研究基金会进行提取分离。证实树皮的粗提物对KB细胞有毒性作用。

经典抗癌药物「紫杉醇」的开发历程!

紫杉树

后来,北卡三角研究院的科学家Monroe E.Wall发现紫杉醇树皮粗提取物对离体培养的肿瘤细胞,包括L1210和P288白血病、Walker 256肉瘤及B16黑色素瘤细胞都具有很强的抑制作用。

1966年,北卡三角研究院的Monroe E.Wall和其同事Wani分离得到了0.5g活性成分,只知道这种物质含有羟基,又因为是从紫杉(Taxus brevifolia)中获得的所以他们把这种物质称为紫杉醇(Taxol)。

1970年,在杜克大学A. Mcphail的帮助下,他们用X射线衍射确定了裂解产物结构,结合NMR分析,确定了紫杉醇的结构,并于1971年发表。

经典抗癌药物「紫杉醇」的开发历程!

紫杉醇分子结构式

紫杉醇结构复杂,属于四环二萜类化合物,分子由3个主环构成二萜母核,上连1个苯基异丝氨酸侧链,有11个手性中心,有许多功能基和立体化学特征。

紫杉醇进一步的药理和作用机制研究

1978年,药物学家研究发现紫杉醇对裸鼠异体移植肿瘤(包括裸鼠异体移植乳腺癌 SRC MX-1和结肠瘤CX-1)有效,连同前面B16的活性,使得紫杉醇达到了NCI进一步研究的标准。

同年NCI的D. Fuchs和R. Johnson发现紫杉醇具有抗有丝分裂活性,但活性比美登木素及长春花生物碱弱。

1979年,爱因斯坦医学院的Horwitz和她的学生深人研究后发现,紫杉醇具有一种全新的抗癌作用机理,可以诱导和促进微管蛋白聚合,促进微管装配。

同时他们还发现紫杉醇类药物还有一个特点,即可以在缺少鸟苷磷酸(GTP)与微管相关蛋白的条件下诱导形成无功能的微管,而且使微管不能解聚,进而导致抑制肿瘤细胞纺锤体的形成,阻止有丝分裂的完成,使得细胞停留在G2/M期,诱导细胞凋亡从而起到抗癌作用。

经典抗癌药物「紫杉醇」的开发历程!

紫杉醇与β-微管蛋白结合构象

在此需要说明的是,微管( microtubule)是存在于所有真核细胞中的动态多聚物结构,参与多种细胞活动。

微管在维持正常细胞功能,包括细胞形态的控制、有丝分裂过程中染色体的移动、细胞形成的调控、激素分泌、细胞膜上受体的固定、细胞能动性细胞器和细胞其他部分的胞内转运等方面,具有重要地位。

经典抗癌药物「紫杉醇」的开发历程!

上述紫杉醇独特的作用机制,激发了人们对其研究的兴趣。

同时由于紫杉醇难以获得,不易溶解,存在制剂困难,也引起了相关研究人员的兴趣。

1980年,紫杉醇的制剂研究成功,采用聚氧乙基化蓖麻油( CremophorEL)作为辅料。

1982年,紫杉醇动物毒理学实验完成,同年NCI进行新药申请并得到批准,可以进行临床实验。

紫杉醇完成临床试验并成功上市

1983年至1991年,紫杉醇完成Ⅰ、 Ⅱ、 Ⅲ期临床实验。

1992年12月29日,美国FDA批准BMS公司(凭借其可提供17kg紫杉醇的代价获得了紫杉醇药品研究与开发专有权)研发的紫杉醇针剂(商品名:Taxol)用于治疗晚期卵巢癌;

1994年,Taxol被FDA批准用于转移性乳腺癌的二线治疗;

1997年,被FDA批准用于卡波西肉瘤的治疗;

1998年,被FDA批准联合顺铂用于非小细胞肺癌的一线治疗,同年被批准联合顺铂用于晚期卵巢癌的一线治疗;

1999年,被批准用于淋巴结阳性乳腺癌的辅助治疗。

紫杉醇的全合成

紫杉醇在自然界中含量少,不易得,紫杉醇在树皮中含量约为0.004%,并且含量随季节、产地及采集部位的不同而波动。

上述特点一度成为其后续研究和生产的主要限制因素之一。

20世纪八十年代,紫杉醇遇到的原料供给问题受到了诸多化学家的关注。

1993年,R.A. Holton教授率先取得突破,完成紫杉醇的全合成,他立即将文章投给美国化学会会志( JACS),并于1994年发表。

经典抗癌药物「紫杉醇」的开发历程!

Holton紫杉醇全合成路线

之后,Nicolaou也完成紫杉醇的全合成工作,其成果于Nature杂志发表。

经典抗癌药物「紫杉醇」的开发历程!

Nicolaou紫杉醇全合成路线

继Holton和Nicolaou之后,有多条全合成路线和改进路线被报道。

然而通过全合成完成紫杉醇的原料供应显然是不现实的,即便最短的路线,也有37步之多。

紫杉醇的半合成和生物合成

法国的 Pierre Potier小组注意到紫杉醇的来源问题,同时考虑全合成的不现实性,他们试图通过半合成来解决问题。

1981年底,Potier经实验证实能够很容易地分离10去乙酰基巴卡亭(10- deacetyl baccatin Ill,10-DAB,4),含量比紫杉醇高得多,每公斤鲜叶可分得10-DAB约1g,而每公斤同种干树皮则只能提取到紫杉醇100~50mg。

10-DAB具有与紫杉醇相似的紫杉烷骨架。

因此,Potier与A. Greene合作,以10-DAB为起始物料合成紫杉醇,从而减少了大量的基础合成工作。

经典抗癌药物「紫杉醇」的开发历程!

Potie紫杉醇半合成路线

以10-DAB为原料,先将10-DAB中C7位和C-10位羟基保护(31),再在啶基碳酸酯(DPC)-DMAP作用下与侧链生物32偶联成33,最后经酸化处理得紫杉醇,总产率约53%。

Holton受到Potier研究工作的启发,他以10-DAB为原料生成衍生物31,与内酰胺17偶联,水解后半合成了紫杉醇。

经典抗癌药物「紫杉醇」的开发历程!

Holton紫杉醇半合成

该法特点是步骤少、收率高。

1994年施贵宝开始用此方法,以10-DAB为起始原料生产紫杉醇。

既然自然界的紫杉醇资源很宝贵,同时合成紫杉醇又存在这样那样的诸多问题,能否通过发酵、细胞培养等生物手段完成紫杉醇的原料供给呢?

果然,在1993年,研究者发现紫杉醇是由生活在紫杉上的一种内生真菌产生,这一重大发现表明可以在特定的培养基中产生紫杉醇及相关烃合物。

大量科学家投入研究,陆续发现了一系列能够产生紫杉醇的内生真菌。令人遗憾的是,此方法产生的紫杉醇含量很低,难以达到商业化生产的要求。

之后相关研究领域不断有新的发现,使得紫杉醇能够通过发酵培养实现原料供应的初衷充满希望。

补充一点,紫杉醇真的不是中药!

通过以上介绍,大家对紫杉醇这个药物,抑或紫杉醇这一化合物有了一定的了解。对于紫杉醇是中药或是西药的问题,大多数具有大学学历且生物医药专业背景的朋友都能够轻松回答,紫杉醇不属于中药,属于化学药,也泛指西药。但是对很多不具备医药学专业知识背景的人,并不清楚紫杉醇究竟是中药或是西药。

甚至对极少部分具有相关专业背景的朋友对此问题也有所疑惑,笔者就曾在国内某科技类报道上看到过对紫杉醇的误解。

经典抗癌药物「紫杉醇」的开发历程!

来自国内某权威科技类新闻报道

说实话,笔者在上大一那会,刚听说紫杉醇这个词汇,当时还真的以为是中药呢,即便大学毕业后,竟然对这个问题还心存疑惑,想想也是够可笑的。

参考文献

1.新药研发案例研究:化学工业出版社.白东鲁、沈竞康著.

2.公众号:药论--紫杉醇是中药还是西药?

3.宁爽. 紫杉醇治疗上皮性卵巢癌30例临床分析[D]. 2002.

4.惠俊峰. 从红豆杉中提取紫杉醇及10-DAB的研究[D]. 西北大学, 2006.