3230-94-2 / 门冬氨酸鸟氨酸的肝病临床应用

门冬氨酸鸟氨酸于20世纪60年代研发于德国，在临床上最早用于解酒与肝性脑病的治疗。随着临床应用经验的积累，门冬氨酸鸟氨酸在肝脏疾病的治疗中得到了更加广泛的应用，对肝性脑病、药物性肝损、脂肪肝、慢性肝炎等疾病取得了确切的疗效，得到了临床医师的广泛认可。本文就门冬氨酸鸟氨酸近年来相关临床应用及最新研究进展进行综述。

在2014年美国肝病协会和欧洲肝病协会慢性肝炎致肝性脑病实践指南中，门冬氨酸鸟氨酸被推荐用于肝性脑病的治疗。一项最新的关于门冬氨酸鸟氨酸治疗肝硬化合并肝性脑病的Meta分析中，8篇随机对照试验，共646例患者被纳入，结果显示，门冬氨酸鸟氨酸能够显著改善显性肝性脑病与轻微型肝性脑病(MHE)患者的临床症状，且能够明显降低患者的血氨含量。

国内研究中，应用门冬氨酸鸟氨酸治疗MHE，对临床疗效和安全性进行观察。结果显示，所有患者经门冬氨酸鸟氨酸治疗后NCT A、B、DST、线追踪实验、血氨、ALT、AST、凝血酶原时间、外周血红细胞、白细胞显著优于治疗前。另一项研究中，应用门冬氨酸鸟氨酸颗粒治疗MHE，比较患者的生活质量，发现与对照组相比，门冬氨酸鸟氨酸能够有效降低血氨并改善智力测验指标，提高患者生活质量，两组存在显著性差异。

脂肪性肝病根据患者有无过量饮酒史，分为酒精性肝病(ALD)和非酒精性脂肪肝(NAFLD)。200例患者(酒精性脂肪肝140例，酒精性肝炎60例)随机分为两组，治疗组用门冬氨酸鸟氨酸治疗，对照组用肝安注射液治疗。结果显示，治疗结束时，治疗组的生化指标均明显好转(P＜0.05)，ALT及AST水平低于对照组(P＜0.05)。

国内一项多中心平行对照临床研究中，87例非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者纳入研究组，门冬氨酸-鸟氨酸颗粒剂治疗患者12周，结果显示治疗后患者不仅肝脾CT比值较治疗前升高，血清ALT、AST、GGT及TG水平也均有不同程度的改善，且随着药物剂量的提高，药物疗效也进一步增强，提示门冬氨酸-鸟氨酸颗粒剂对肝脏脂肪变性及肝脏炎症均有一定的治疗作用，且对于中重度脂肪肝(肝脾CT比值＜0.7)患者显示出更好的改善肝脏脂肪变性的作用。

一项门冬氨酸鸟氨酸治疗延缓HBV相关慢加急性肝衰竭进展的回顾性研究中，67例HBV感染相关的慢加急性肝衰竭患者67例，根据有无应用门冬氨酸鸟氨酸分为对照组和治疗组。对照组采用常规内科治疗。包括护肝、抗病毒、抗生素及对症治疗。治疗组在内科常规治疗基础上加用门冬氨酸鸟氨酸治疗。本研究结果显示，与对照组相比，治疗组中各指标的变化趋势相对集中，其中ALT、AST在两组中的下降趋势相似，但在治疗组中下降更为集中。血氨，TBil的下降趋势在对照组中较分散，在治疗组中较集中。凝血酶原活动度(PTA)在两组中均升高，其上升趋势在在治疗组中更为集中，从各指标动态变化可得出治疗组疗效优于对照组。

德国一项研究验证了门冬氨酸鸟氨酸对肝硬化患者血氨及氨基酸的影响。10名肝硬化患者随机进行4个注射系列中的1个，每个系列由4个8小时注射组成(9 am～5pm)，对照剂为氯化钠。在相隔的时间内，变换顺序给予门冬氨酸鸟氨酸5g、10g、20g、40g。结果显示，对照剂和给予门冬氨酸鸟氨酸5 g的患者餐后血氨显著升高，而给予门冬氨酸鸟氨酸10g、20g、40g的患者血氨升高不明显。同时门冬氨酸鸟氨酸引起血液中支链氨基酸浓度升高，芳香族氨基酸浓度降低。

国内一项研究中，46例药物性肝损的患者被随机分为两组，结果显示，门冬氨酸鸟氨酸能显著降低药物性肝损患者ALT、AST、TBil、GGT及ALP的水平。患者治疗1～6周后，临床症状明显缓解，仅1例出现一过性恶心、呕吐的不良反应，酶学各项指标及胆红素指标均较对照组明显下降。

GGT的改善 200例慢性肝病患者根据治疗12周后血清GGT结果分为三组，采取不同的治疗剂，患者均维持初始剂量治疗至24周。检测肝功能，比较分析各组患者血清GGT正常率。结果显示，对血清GGT短期未恢复正常的患者按原剂量巩固治疗24周，门冬氨酸鸟氨酸较复方甘草酸苷疗效更加显著。门冬氨酸鸟氨酸适合患者长疗程服用，停药后不易反弹，安全性高。

40例TIPPS术后的患者被随机分为实验组和对照组，实验组给予门冬氨酸鸟氨酸治疗，结果发现在术后患者的血氨含量在实验组明显降低，此外在心理测试的评分中，实验组的患者的测试结果较对照组患者明显更好。门冬氨酸鸟氨酸对各类肝脏疾病，如肝性脑病，药物性肝损，脂肪肝，慢性肝炎等都有良好的治疗效果，正逐渐成为治疗各种肝脏疾病的主要治疗用药。

35例胆囊炎腹腔镜胆囊切除术患者，按给药方式的不同随机分为2组，治疗组给予门冬氨酸鸟氨酸治疗，2次/d，术前1d开始应用至术后出院，最长时间为7d，对照组给予常规护肝治疗，结果治疗组围手术期肝功能指标明显好于对照组。

门冬氨酸鸟氨酸对肝切除术后肝功能损害也有显著的效果，对照组行常规护肝治疗，治疗组从术前第1天至术后第10天加用门冬氨酸鸟氨酸治疗。结果显示，治疗组术后ALT、AST及TBil明显低于对照组，并且术后1周内肝功能恢复正常。

外科手术对患者的全身脏器都是一次打击，而术后的肝功能损伤也是常见的并发症。门冬氨酸鸟氨酸能够预防及治疗术后肝功能损伤，促进患者的术后恢复。

除了门冬氨酸鸟氨酸通过经典的三羧酸循环和鸟氨酸循环达到抗炎保肝护肝的临床疗效的药理机制外，国外最新的研究表明，门冬氨酸能够通过N-甲基-D门冬氨酸(NMDA)受体抑制炎性小体的活性从而达到降低肝脏炎性反应。NMDA受体是是离子型兴奋性谷氨酸受体的一种亚型，在中枢神经系统的突触传递、突触可塑性、学习记忆等生理过程中发挥着重要作用。其在神经系统中的研究较多，而最新研究发现，NMDA受体在肝脏炎性反应中同样发挥着重要的作用。该研究使用门冬氨酸激活NMDA受体，β-arrestin-2的活性随之升高，NF-κB及炎性小体的表达下降，IL-1β和IL-18的表达也随之下降，并验证了NMDA-β-视紫红质抑制蛋白-2-NF-κB-炎性小体的调解通路。随后的病理学研究也证实，门冬氨酸明显改善肝脏的炎性病变。

此外，门冬氨酸鸟氨酸最早在德国曾用于解酒的治疗，在我国也可见门冬氨酸用于治疗急性酒精中毒，可明显缩短重度酒精中毒者神志转清时间的报道，然而其具体药理机制并不明确。而酒精在神经系统中正好为NMDA受体的非竞争性抑制剂，另一篇文献则证明，酒精对NMDA受体敲除的小鼠的镇静时间比正常小鼠更长，因此，门冬氨酸通过NMDA受体达到解酒的治疗效果很可能是其潜在的作用机制。

门冬氨酸鸟氨酸最早在纠正肝性脑病和亚临床型肝性脑病中得到临床医师的肯定。随着临床研究的进展，门冬氨酸鸟氨酸被发现对肝细胞保护、修复，减轻肝细胞损伤，降低肝脏炎性反应等方面都有一定作用。目前，门冬氨酸鸟氨酸已作为保肝护肝药物，被应用于各种慢性肝炎，药物性肝损，脂肪肝等疾病的治疗。最新的关于NMDA受体的研究，进一步证实的门冬氨酸鸟氨酸在炎性因子调节通路上的抗炎作用，这种新抗炎作用机制在未来的临床研究中也非常具有研究价值。