321-69-7 / 5-氟靛红酸酐的制备和应用

背景及概述^[1]

5-氟靛红酸酐是一种医药中间体，可由2-氨基-5-氟基苯甲酸与三光气一步制备得到。5-氟靛红酸酐可用于制备一类2-(氨基)甲基喹唑啉-4(3H)-酮类化合物，该类化合物可作为DPP-4抑制剂，用于制备抗糖尿病及其他病症药物方面的用途。

制备^[1-2]

报道一、

将2-氨基-5-氟基苯甲酸(13.30g，85.73mmol)溶于100mL THF中，预冷0.5h，在冰浴下搅拌2h，然后迅速加入双(三氯甲基)碳酸酯(12.72g，42.86mmol)，密封，继续在冰 浴下搅拌反应1.5h后，转移至100℃油浴中回流6h。用旋转蒸发仪浓缩反应液，加150mL乙醚，抽滤。滤饼用THF-乙醚(1:10)洗涤4次，真空干燥得白色粉末5-氟靛红酸酐14.85g，收率95.62％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.80(s,1H),7.66～7.63(m,2H),7.20～7.17(m,1H).MALDI-TOF-MS:m/z 182([M+H]⁺).

报道二、

在室温下，将氯甲酸三氯甲基酯（7.01mL，58.13mmol）加入到2-氨基-5-氟苯甲酸（8.2g，52.85mmol）在干燥的二恶烷中的搅拌溶液中，并将该溶液回流4小时。 将溶液在冰浴中冷却，并将形成的固体过滤。 用乙醚洗涤固体，并在室温下真空干燥，得到9.1g（96％）白色固体。M.P. 240°C. ¹H NMR (DMSO-d6): δ 7.19 (dd, J = 4.2, 8.9 Hz, 1H), 7.63 - 7.71 (m, 1H), 1.77 (s, 1H). EIMS (neg. mode) m/z 180 (M-1).

应用^[1]

5-氟靛红酸酐可用于制备一类2-(氨基)甲基喹唑啉-4(3H)-酮类化合物，通用步骤如下：

1)4-R2-5-R1-2-氨基苯甲酸与双(三氯甲基)碳酸酯反应，得4-R2-5-R1靛红酸酐(a)；

2)在步骤1)所得4-R2-5-R1靛红酸酐中添加R3NH2·HCl或R3NH2，其中R3＝Bn，进行反应，得到4-R2-5-R1-2-氨基-N-R3苯甲酰胺(b)；

3)在步骤2)所得4-R2-5-R1-2-氨基-N-R3苯甲酰胺中添加氯乙酰氯，进行反应，得到4-R2-5-R1-2-(2-氯乙酰基)氨基-N-R3苯甲酰胺(c)；

4)在步骤3)所得4-R2-5-R1-2-(2-氯乙酰基)氨基-N-R3苯甲酰胺中添加碳酸铯，进行反应，得到3-R3-6-R1-7-R2喹唑啉-4(3H)-酮(d)；

5)在步骤4)所得3-R3-6-R1-7-R2喹唑啉-4(3H)-酮中添加R4R5NH，进行反应，得化合物(I) 即2-(氨基)甲基喹唑啉-4(3H)-酮类化合物。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201610406878.4 2-(氨基)甲基喹唑啉-4(3H)-酮类化合物及其制备方法和用途【公开】/2-(氨基)甲基喹唑啉-4(3H)-酮类化合物及其制备方法和用途【授权】

[2] From PCT Int. Appl., 2007109251, 27 Sep 2007