321-12-0/2-氟-5-甲基苯甲酸的应用

背景及概述^[1]

2-氟-5-甲基苯甲酸是一种有机中间体，可用于制备一种胃酸分泌抑制剂和钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)，用于治疗胃酸相关疾病如消化性溃疡。

应用^[1]

2-氟-5-甲基苯甲酸用于制备2-氟-5-((5-甲基-3-(邻甲苯基)-5,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)甲基)苯甲酸甲酯的方法如下：

第一步：2-氟-5-甲基苯甲酸甲酯

将氯化亚砜(5mL)加入到2-氟-5-甲基苯甲酸(5g，32.47mmol)的甲醇(120mL)溶液中，50度反应2小时。LCMS检测反应结束后，将反应液浓缩后用乙酸乙酯(150mL)稀释，再用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL*3)洗。有机相合并后用饱和食盐水(50mL*2)洗、无水硫酸钠干燥，浓缩后得到7b(5.1g，浅黄色油状物，93％)。MS m/z(ESI)：169.1[M+1]。

第二步：5-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯

将四氯化碳(36mL)加入到N-溴代丁二酰亚胺(2.12g，11.90mmol)，7b(2g，11.90mmol)和偶氮二异丁腈(976mg，5.95mmol)的混合物中。用油泵换气四次后80度油浴中加热6小时。LCMS检测反应完全后将反应液冷却至室温，浓缩后的残留物柱层析得到7c(1.5g，浅黄色固体，产率48％)。MS m/z(ESI)：226.1[M-20]。

第三步：2-(4-氟-3-(甲氧基羰基)苄基)-4,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(2H)-羧酸叔丁酯

将乙腈(30mL)加入到1d(927mg，4.44mmol)、7c(1.2g，4.88mmol)和碳酸铯(2.891.30g，8.88mmol)的混合物中，80度反应一小时。LCMS检测反应结束后，将反应液过滤，滤液浓缩后柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)得到7d和7d’(位置异构体)的混合物(1.3g，白色固体，产率：78％)。MS m/z(ESI)：376.2[M+1]。

第四步：2-(4-氟-3-(甲氧基羰基)苄基)-3-(邻甲苯基)-4,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(2H)-羧酸叔丁酯

依次在100mL茄型瓶中加入7d和7d’的混合物(1.3g，3.47mmol)、醋酸钾(2.04g，20.82mmol)、氯化烯丙基钯(II)二聚物(127mg，0.35mmol)、邻甲基碘苯(1.5g，6.94mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(40mL)。混合物用油泵换气四次后放入提前升温到100℃的油浴中反应过夜。反应降至室温后，将反应液倒入水(100mL)中，然后用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。有机相合并后用饱和食盐水(50mL*2)洗、无水硫酸钠干燥。浓缩后的残留物柱层析纯化得到7e(320mg，浅黄色油状物，产率20％)。MS m/z(ESI)：466.3[M+1]。

第五步：2-氟-5-((3-(邻-甲苯基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)甲基)苯甲酸甲酯

将三氟乙酸(1mL)加入到7e(510mg，1.10mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，室温反应2小时。LCMS检测反应结束后，直接浓缩得到7f粗品(450mg，黑色油状物的粗品)。MS m/z(ESI)：366.3[M+1]。

第六步：2-氟-5-((5-甲基-3-(邻甲苯基)-5,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)甲基)苯甲酸甲酯

将37％甲醛水溶液(0.8mL)加入到7f(450mg，1.23mmol)的二氯甲烷(4mL)/甲醇(2mL)混合溶液中，室温搅拌1小时。将醋酸硼氢化钠(1.56g，7.38mmol)加入到上述反应液中。室温反应16小时后将反应液浓缩，残留物用高压液相色谱制备(乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)梯度冲洗)得到化合物7(三氟乙酸盐，盐系数＝2.3，33.0mg无色油状物，产率：4.2％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55–7.36(m，3H)，7.23–7.14(m，3H)，7.08(s，1H)，7.03–7.01(m，1H)，5.27(s，2H)，3.91(d，4H)，3.08(s，3H)，2.89(s，3H)，2.75(s，3H)。MS m/z(ESI)：380.2[M+1]。

参考文献

[1] [中国发明] CN201910683537.5 吡咯并吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用