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骨髓增生异常综合症（myelodysplastic syndromes，MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，高风险向急性髓系白血病(AML)转化。阿扎胞苷是一种去甲基化药物，适用于治疗以下成年患者：
国际预后评分系统(IPSS)中的中危-2及高危骨增生异常综合征(MDS），
慢性粒-单核细胞白血病(CMML)
按照世界卫生组织(WHO)分类的急性髓系白血病(AML)、骨髓原始细胞为20-30％伴多系发育异常。
目前可用的治疗方案在不适合接受密集化疗的急性髓系白血病（AML）患者中只能产生有限的缓解，且患者的生存率较差。Venetoclax（VEN）作为BCL-2的一种选择性小分子抑制剂，与阿扎胞苷（AZA）联合在不适合接受密集化疗的AML患者中具有良好的疗效和可接受的安全性。
一项3期、随机、双盲、多中心安慰剂对照研究（NCT02993523）纳入了因存在合并症和/或年龄＞75岁而不适合接受强化诱导治疗的AML患者（排除此前采用过低甲基化药物治疗血液系统疾病的患者），接受AZA+VEN或AZA+安慰剂（PBO）治疗。研究结果显示，AZA+VEN组的中位OS为14.7个月，而AZA+PBO组的中位OS为9.6个月（HR：0.66，95% CI：0.52-0.85，p<0.001)。
≥3级的血液不良事件（AEs）包括（AZA+VEN/AZA+PBO）血小板减少症（45%/38%）、中性粒细胞减少症（42%/29%）、发热性中性粒细胞减少症（42%/19%）、贫血（26%/20%）和白细胞减少症（21%/12%）。常见的各级胃肠道AEs包括恶心（44%/35%）、便秘（43%/39%）、腹泻（41%/33%）和呕吐（30%/23%）。显著的严重AEs（≥3级）为发热性中性粒细胞减少症（30%/10%）和肺炎（16%/22%）。实验室肿瘤溶解综合征在AZA+VEN组中的发生率为1%。两组患者30天内死亡率分别为7%（n=21）和6%（n=9）。
该研究结果表明，AZA+VEN联合治疗能够有效改善患者的OS；从患者发生的不良事件来看，AZA+VEN组患者发生≥3级血液学不良事件及其他不良事件总体比例较AZA+安慰剂组患者更高。因此，尽管AZA+VEN的联合疗法能够为AML患者提供良好的缓解，但相较而言AZA单药治疗的安全性更高。
既往去甲基化药物治疗失败的MDS患者预后通常较差，其中阿扎胞苷（AZA）治疗失败的患者中位OS为5.6个月，24个月OS率估计为15%；地西他滨治疗失败的患者中位OS为4.3个月，估计12个月OS率为28%。
通过降低其他BLC-2家族成员（例如MCL-1）的相对水平，阿扎胞苷可以增加较高风险的MDS原始细胞对BCL-2的依赖性，从而间接增加MDS原始细胞对BCL-2抑制剂Venetoclax（VEN）的敏感性。一项多中心、开放标签、非随机Ib期研究，在复发难治性MDS成人患者中评估了VEN单药和VEN+AZA的安全性和疗效。
研究结果显示，VEN+AZA组患者的总体缓解率ORR达到40%，显著高于VEN单药治疗组（8%）；同时如图1所示，VEN+AZA组的PFS和OS也较VEN组更佳，估计12个月OS率可达到65%。
图1
从不良事件（AEs）的情况来看（图2），没有发生剂量限制性毒性，总体而言，联合治疗方案的毒性作用较VEN单药疗法更强，但复发难治性MDS患者对VEN±AZA联合方案的耐受性良好。
图2
对于MDS和AML患者而言，标准治疗后通常建议符合条件的患者接受异基因造血干细胞移植以维持并巩固疗效。然而，约有30-40%的患者在行移植后会复发，而针对复发患者的挽救策略则非常有限，且大多数患者复发后无法长期控制病情进展。因此，研究者希望能够探索一种有效的方案以预防患者的血液学复发。
监测达到形态学完全缓解的晚期MDS或AML患者的微小残留疾病（MRD）可以预测血液学复发。RELAZA2研究是一项开放标签、多中心2期研究（NCT01462578），旨在评估MRD指导的阿扎胞苷抢先治疗是否可以预防此类患者的复发。
研究共招募常规化疗或异基因造血干细胞移植后获得完全缓解的晚期MDS或AML患者。在确诊完全缓解的MRD阳性患者中，29天为一个周期，每周期的第1-7天，皮下注射阿扎胞苷75 mg/m2/天，共24个周期。6个周期后，重新评估MRD状态，达到MRD阴性的患者可以进行治疗降级。主要终点为阿扎胞苷抢先治疗开始后6个月时无复发且存活的患者比例。
共有53例患者接受了阿扎胞苷抢先治疗。接受阿扎胞苷治疗6个月后，53位患者中有31位（58%，95% CI 44-72）无复发且存活。MRD指导治疗开始后，中位随访13个月（8.5-22.8个月），53位接受阿扎胞苷治疗的MRD阳性患者12个月无复发生存率达到46%（95% CI 32-59）；MRD阴性患者12个月无复发生存率为88%（95% CI 82–94；风险比为6.6 [95% CI 3·7–11·8]，p＜0.0001）。
最常见的不良事件（3-4级）为中性粒细胞减少症（45/53，85%）。一位中性粒细胞减少症患者死于可能与研究治疗相关的感染。（如下图所示）
研究结果表明，使用阿扎胞苷进行预防性治疗可以预防或显著延缓MRD阳性MDS或AML患者（复发高风险）的血液学复发。
阿扎胞苷作为AML及MDS一线治疗方案，其在两类患者中的疗效已经由大量临床试验数据所支持。然而，在探索联合疗法以近一步提高疗效的过程中不难发现，联合用药的毒性作用会逐渐累积，进而降低联合治疗方案的安全性。因此，或许可以研发与阿扎胞苷作用机理相似但疗效更为强力的新型药物，尽可能避免多种药物叠加累积造成的毒性作用。
[1] A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study of Venetoclax with Azacitidine VS Azacitidine in Treatment-naive Patients with Acute Myeloid Leukemia Ineligible for Intensive Therapy-VIALE-A. The 25th EHA Annual Congress. Abstract #LB2601.
[2] Zeidan, et al. Phase Ib Study: Venetoclax With or Without Azacitidine for Treatment of Relapsed/Refractory Myelodysplastic Syndrome. ASH 2019. Abstract 565.
[3] Platzbecker, U., Middeke, J. M., Sockel, K., Herbst, R., Wolf, D., Baldus, C. D. Thiede, C. (2018). Measurable residual disease-guided treatment with azacitidine to prevent haematological relapse in patients with myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukaemia (RELAZA2): an open-label, multicentre, phase 2 trial. The Lancet Oncology, 19(12), 1668-1679. doi:10.1016/s1470-2045(18)30580-1.