3159-07-7 / 二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的制备方法

背景及概述^[1]

二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮是制备喹硫平的关键中间体。喹硫平，一般以半富马酸盐的形式出售。它是由英国AstraZeneca UKlimited(阿斯利康制药公司)研发的一种抗精神病药物，1997年11月，首次在英国上市，用来治疗精神分裂症，具有较强的抗精神病作用且引发较少的锥体外系综合症。

制备^[1]

2-羧基二苯硫醚(化合物II)的制备

将150mL四氢萘、邻氯苯甲酸(15.6g，0.1mol)、铜粉(0.32g，0.005mol)加入到反应瓶中，待体系降至0℃左右时，搅拌下依次加入氢氧化钠(6.0g，0.15mol)，苯硫酚(11.1g，0.1mol)，加毕后升温至130℃反应6小时(反应过程中TLC监测)，反应完毕冷却，加水100mL，抽滤除去铜粉，滤液分层，水相用盐酸调节pH至2-3，析出大量白色固体，抽滤得到粗品20.5g，收率89％，纯度(HPLC)：97.8％。分子式：CHOS；分子量：230.0；MS(m/z)：231.0(M+H)。

硫杂蒽酮(III)的制备

将2-羧基二苯硫醚(23g，0.1mol，化合物II)加入到反应瓶中，加入100mL甲苯溶解，冰浴降温至0℃左右时，滴加20mL浓硫酸，加毕后升温至80℃继续搅拌反应1h，TLC监测反应进行的程度，反应完毕后，将反应物倒入水中，分液，有机相水洗至中性，干燥，脱除甲苯，用乙醇重结晶得到淡黄色粗品16g，收率：75.5％。纯度(GC)：98.2％。分子式：CHOS；分子量：212.0；MS(m/z)：213.0(M)。H NMR(400MHz,CDCl)δ8.52(d,J＝8.0Hz,2H)，7.52-7.43(m,4H),7.37(t,J＝7.6Hz,2H)；C NMR(100MHz,CDCl)δ179.2,137.1，132.1，129.6，129.0，126.1，125.7；熔点：207.5℃-209.1℃。

硫杂蒽酮肟(化合物VI)的制备

将硫杂蒽酮(21.2g，0.1mol，化合物III)加入到反应瓶中，加入100mL乙醇溶解，然后加入盐酸羟胺(7.65g，0.11mol，CAS:5470-11-1)，加毕后升温至回流搅拌反应3h，TLC监测反应进行的程度，反应完毕后，旋除大部分溶剂，冷却析出晶体，抽滤得到白色固体21.1g，收率：93％。纯度(HPLC)：99.1％。分子式：CHNOS；分子量：227.0；MS(m/z)：228.0(M)。

二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-(10H)酮(化合物V)的制备

将硫杂蒽酮肟(22.7g，0.1mol，化合物IV)加入到反应瓶中，加入100mL无水甲苯溶解，然后加入对甲基苯磺酸(0.95g，0.005mol，CAS:104-15-4)，加毕后升温至回流搅拌反应过夜，TLC监测反应进行的程度，反应完毕后，旋除大部分溶剂，冷却析出晶体，抽滤得到白色固体18.5g，收率：81.5％。纯度(HPLC)：97.0％。分子式：CHNOS；分子量：227.0；MS(m/z)：228.0(M)。

应用^[1]

用于制备喹硫平，路线如下：

在氯化试剂作用下，将10,11-二氢二苯[b,f][1,4]氧氮杂卓-11-酮进行氯代反应，得到11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓。在碱存在下，得到的11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓与2-(2-羟基乙氧基)乙基哌嗪进行反应，得到喹硫平；将得到的喹硫平在醇溶剂中与富马酸成盐得到所述的半富马酸喹硫平。

主要参考资料

[1][中国发明,中国发明授权] CN201610282040.9 一种喹硫平的合成方法