304-20-1/盐酸肼屈嗪药理作用及作用机制

【背景及概述】^[1][2]

盐酸肼屈嗪又称盐酸肼酞嗪，是已知化合物。其化学名称为1(2H)-2、3二氮杂萘酮腙，英文名Hydralazine。它具有松驰血管的作用，常被应用于中度高血压的治疗。临床应用时，通常与β-受体阻滞剂、利尿剂合用。肼屈嗪是一种直接作用于动脉和小动脉平滑肌的 抗高血压药。它通过舒张血管平滑肌，使外周阻力降低，从而达到降低血压的目的。肼屈嗪 具有中等强度的降血压作用，其特点为：舒张压下降较显著，并能增加肾血流量。其降压作 用于用药后30～40分钟开始出现。降压作用主要是使小动脉扩张，外周总阻力降低，以致血 压下降。现多用于肾型高血压及舒张压较高的病人。

肼屈嗪的作用机制尚未完全阐明。可能 的作用机制包括：干扰第二信使三磷酸肌醇作用，限制平滑肌细胞肌浆网的钙离子释放；作为一氧化氮供体；激活缺氧诱导激活因子。盐酸肼屈嗪口服吸收良好，达90％，1～2小时达血浆高峰浓度，但生物利 用度较低为30％～50％。血浆蛋白的结合率为87％。在肝内经乙酰化产生有活性的代谢产物。半衰期为3～7小时，肾功能衰竭时延长，但不必调整剂量。由于盐酸肼屈嗪持久存在于血管壁内，故其降压作用半衰期比血药浓度半衰期为长。口服后45分钟起作用，持续3～8小时。经肾排出，2％～4％为原形。目前上市销售的仅有盐酸肼屈嗪片，临床用于高血压和心力衰竭。

【适应症】^[3]

1）高血压；2）心力衰竭。

【规格】^[3]

片剂： 10mg ；25mg ；50mg

注射剂：20 mg。

【用法用量】^[3]

成人常用量，口服，每次10mg，每日4次，饭后服用。2～4天后，加至25mg每日4次，共一周；第二周后增至每次50mg，每日4次。最大剂量不超过每日300mg。

儿童常用量，口服，按体重750mg/kg或按体表面积25mg/m2，每日2～4次，1～4周内渐增至最大量，7.5mg/kg或每日300mg。

【药理作用及作用机制】 ^[3]

1）降压：降压作用的确切机制未明。主要扩张小动脉，对静脉作用小，使周围血管阻力降低，心率增快，心每搏量和心排血量增加。长期应用可致肾素分泌增加，醛固酮增加，水钠潴留而降低效果。

2）心力衰竭：盐酸肼屈嗪增加心排出量，降低血管阻力与后负荷。

【药代动力学】^[3]

盐酸肼屈嗪口服吸收良好，达90%，1～2小时达血浆高峰浓度，但生物利用度较低为30%～50%。血浆蛋白的结合率87%。在肝内经乙酰化产生有活性的代谢产物。半衰期为3～7小时，肾功能衰竭时延长，但不必调整剂量。由于本品持久存在于血管壁内，故其降压作用半衰期比血药浓度半衰期为长。口服后45分钟起作用，持续3～8小时。经肾排出，2%～4%为原形。

【不良反应】^[3]

1）常见：头痛、恶心、呕吐、腹泻、心悸、心动过速等。

2）少见：便秘、低血压、脸潮红、流泪、鼻塞。

3）罕见：免疫变态反应所致，长期大量应用（400毫克/日以上），可引起皮疹、瘙痒、胸痛、淋巴结肿大、周围神经炎、水肿、红斑性狼疮综合征。

【注意事项】^[3]

1. 对中度原发性高血压，肼屈嗪合并应用利尿药和b 受体阻滞剂则可以获得良好疗效。但盐酸肼屈嗪不宜单独应用，老年患者应用此药时须特别注意。

2. 合并冠心病患者因可致心肌缺血，亦宜慎用。动物研究中发现本品大剂量有致肿瘤作用

3. 已有的研究未发现本品的致突变作用。用药期间随访检查抗核抗体、血常规，必要时查红斑狼疮。

4. 长期给药可产生血容量增大、液体潴留，反射性交感兴奋而心率加快、排血量增加，使本品的降压作用减弱。缓慢增加剂量或合用b 阻滞剂可使副作用减少。

5. 停用本品须缓慢减量，以免血压突然升高。食物可增加起生物利用度，故宜在餐后服用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】^[3]

盐酸肼屈嗪可通过胎盘，但缺少在人体的研究。是否排入乳汁尚不清楚，故不推荐用于乳母。

【儿童用药】^[3]

盐酸肼屈嗪在儿童中的安全性研究不够，但临床使用未受限制。

【老年用药】^[3]

老年人对盐酸肼屈嗪的降压作用较敏感，并易有肾功能减低，故宜减少剂量。

【药物相互作用】^[3]

1.盐酸肼屈嗪与非甾体类抗炎止痛药同用可使降压作用减弱。

2.拟交感胺类与盐酸肼屈嗪同用可使本品的降压作用降低。

3.盐酸肼屈嗪与二氮嗪或其他降压药同用可使降压作用加强。

【合成】^[2]

方法1：以萘为原料在碱性条件下 用高锰酸钾氧化，得到邻羧基苯甲酰羧酸与肼环合，再脱羧、氯化、肼化、成盐得盐酸肼屈嗪。其主要合成路线为：

方法2：一种工业化生产盐酸肼屈嗪的工艺方法，以邻氰基苯甲醛为原料，经盐酸肼环化、缩合，再与盐酸成盐制得盐酸肼屈嗪，其工艺步骤为：

1）盐酸肼的生产：将50％的水合肼与乙醇混合液，滴加入氯化氢乙醇中，控制温度在-10 ℃～-15℃，生成盐酸肼乙醇溶液，最终pH2～4。

2）盐酸肼屈嗪的生产：在盐酸肼乙醇溶液中分批加入邻氰基苯甲醛，缓慢升温并将反应 温度控制在45℃～50℃，反应24～48小时，反应结束后，加入CP级盐酸调整PH值至pH1～2，再降温，析晶，甩滤，洗涤干燥。

3）精制：将粗品按1∶1(M∶V)的比例投入乙醇溶液中，升温溶解，再加入适量活性炭 脱色，压滤，降温析晶、甩滤、烘干。的生产路线如下：

【主要参考资料】

[1] 张鸿利.一种肼屈嗪纳米乳抗高血压药物. CN201610545328.0，申请日2016-06-23

[2] 陈玉庆;陈天生;季桂兰;倪启朋.一种工业化生产盐酸肼屈嗪的工艺方法. CN200510040953.1，申请日2005-07-11

[3] 盐酸肼屈嗪片说明书. 国家药监局公布第二批化学药品说明书