304-20-1/一种工业化生产盐酸肼屈嗪的工艺方法

背景技术

盐酸肼屈嗪又称盐酸肼酞嗪，是已知化合物。其化学名称为1(2H)-2、3二氮杂萘酮腙，英文名Hydralazine。它具有松驰血管的作用，常被应用于中度高血压的治疗。临床应用时，通常与β-受体阻滞剂、利尿剂合用。现有盐酸肼屈嗪生产工艺为：以萘为原料在碱性条件下用高锰酸钾氧化，得到邻羧基苯甲酰羧酸与肼环合，再脱羧、氯化、肼化、成盐得肼屈嗪盐酸盐。

但是上述已知工艺存在一定缺陷，主要表现在：一、步骤长，收率低；二、反应过程中产生大量的废水、废气和废渣，环境污染严重；三、反应条件苛刻，其第二步反应要求高温达210℃，高真空脱溶反应对设备真空度要求很高；四、反应过程中涉及强致癌物质、强刺激性有毒物质的应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有清洁，简单且更适宜工业生产的特点的工业化生产盐酸肼屈嗪的工艺方法。

本发明的设计思路是采用邻氰基苯甲醛为原料，经环化、缩合“一锅法”生产盐酸肼屈嗪。鉴于上述设计思路，本发明的技术解决方案是：一种工业化生产盐酸肼屈嗪的工艺方法，以邻氰基苯甲醛为原料，经盐酸肼环化、缩合，再与盐酸成盐，其工艺步骤为：

①盐酸肼的生产：将50％的水合肼与乙醇混合液，滴加入氯化氢乙醇中，控制温度在-10℃～-15℃，生成盐酸肼乙醇溶液，最终pH2～4。

②盐酸肼屈嗪的生产：在盐酸肼乙醇溶液中分批加入邻氰基苯甲醛，缓慢升温并将反应温度控制在45℃～50℃，反应24～48小时，反应结束后，加入CP级盐酸调整PH值至pH1～2，再降温，析晶，甩滤，洗涤干燥。

③精制：将粗品按1∶1(M∶V)的比例投入乙醇溶液中，升温溶解，再加入适量活性炭脱色，压滤，降温析晶、甩滤、烘干。

附图为本发明工艺流程图。

制备方法

A、氯化氢-乙醇的制备在容量为1000升的蒸馏釜中加入600升工业盐酸，通入蒸气升温至100℃，产生的氯化氢气体被经冰盐水冷冻的700升乙醇吸收，生成氯化氢—乙醇溶液，最终测定氯化氢—乙醇的含量，控制在20～21％。

B、盐酸肼的制备(a)、往容量为500升的高位槽内抽入含量为50％的水合肼150升，乙醇300升。

(b)、将A所制备的氯化氢—乙醇溶液抽入容量为2000升的反应釜中，反应釜夹套内通入盐水降温至-10～-15℃，在搅拌的情况下，慢慢滴加a制剂，滴加时间控制在2～3小时，在此温度下反应4～5小时，直到溶液呈无色透明。

C、盐酸肼屈嗪的制备在上述容量为2000升的反应釜中，分批加入100千克邻氰基苯甲醛，加料时间2小时(以防反应剧烈，冲料)，加料完毕，将反应釜夹套中的盐水压走，控制升温速度，每小时升温3～5℃，升温到45～50℃后保温反应24～48小时，取样HPLC分析，反应完毕后加入CP级盐酸，调整pH值至pH2～4，降温，静置，析晶8小时，离心机甩滤，滤饼用乙醇洗涤20升×3次，于100℃真空干燥8小时，得粗品120千克。

D、精制将粗品按1∶1(M∶V)的比例投入200升的乙醇水溶液中，升温至85℃，溶解，加入活性炭10千克，压滤，滤液冷冻析晶8小时，甩滤，滤饼用乙醇洗涤20升×3次，于100℃真空干燥8小时，得精品75千克、收率50％、mp272～273℃。